یک اصل بنیادی عملکرد گردش خون این است که بیشتر بافت‌ها توانایی دارند جریان خون موضعی خود را متناسب با نیازهای متابولیک اختصاصی تنظیم کنند. این تنظیم باعث می‌شود اکسیژن و مواد غذایی به اندازهٔ نیاز هر بافت رسانده شوند، فرآورده‌های زائد خارج شوند و در عین حال بار کاری قلب تا حد ممکن پایین باقی بماند.
جریان خون موضعی در پاسخ به نیازهای بافت کنترل می‌شود
یک اصل بنیادی عملکرد گردش خون این است که بیشتر بافت‌ها توانایی دارند جریان خون موضعی خود را متناسب با نیازهای متابولیک اختصاصی تنظیم کنند. برخی از نیازهای مشخص بافت‌ها به جریان خون عبارت‌اند از:
- رساندن اکسیژن به بافت‌ها.
- رساندن سایر مواد غذایی مانند گلوکز، اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب.
- برداشتن دی‌اکسیدکربن از بافت‌ها.
- برداشتن یون‌های هیدروژن از بافت‌ها.
- حفظ غلظت مناسب یون‌ها در بافت‌ها.
- انتقال هورمون‌های مختلف و سایر مواد به بافت‌های گوناگون.
برخی اندام‌ها نیازهای ویژه‌ای دارند. برای مثال، جریان خون پوست مقدار اتلاف گرما از بدن را تعیین می‌کند و از این راه به کنترل دمای بدن کمک می‌کند. همچنین رساندن مقدار کافی پلاسمای خون به کلیه‌ها به آن‌ها اجازه می‌دهد فرآورده‌های زائد بدن را فیلتر و دفع کنند و حجم مایعات بدن و الکترولیت‌ها را تنظیم کنند.
تفاوت جریان خون در بافت‌ها و اندام‌های مختلف
در جدول ۱۷-۱ به جریان‌های خون بسیار زیاد بعضی اندام‌ها توجه کنید؛ برای مثال چندصد میلی‌لیتر در دقیقه به ازای هر ۱۰۰ گرم بافت در تیروئید یا غدد فوق‌کلیوی، و جریان کل ۱۳۵۰ mL/min در کبد که معادل ۹۵ mL/min/100 g بافت کبد است.
همچنین به جریان بسیار زیاد خون کلیه‌ها، یعنی ۱۱۰۰ mL/min، توجه کنید. این مقدار بزرگ، حدود ۲۲٪ برون‌ده قلبی، برای آن لازم است که کلیه‌ها خون را از مواد زائد پاک کنند و ترکیب مایعات بدن را با دقت تنظیم نمایند.
در مقابل، مجموع عضلات اسکلتی غیرفعال بدن فقط حدود ۷۵۰ mL/min جریان خون دارند، با اینکه عضلات ۳۰ تا ۴۰٪ جرم کل بدن را تشکیل می‌دهند. در حالت استراحت، فعالیت متابولیک عضله پایین است و جریان خون آن نیز فقط حدود ۴ mL/min/100 g است.
بااین‌حال، هنگام ورزش سنگین، فعالیت متابولیک عضله می‌تواند بیش از ۶۰ برابر و جریان خون تا حدود ۲۰ برابر افزایش یابد؛ به‌طوری‌که جریان خون کل بستر عروقی عضلات بدن ممکن است به ۱۶٬۰۰۰ mL/min یا حدود ۸۰ mL/min/100 g عضله برسد.
| اندام یا بافت | درصد برون‌ده قلبی | mL/min | mL/min/100 g بافت |
|---|---|---|---|
| مغز | ۱۴ | ۷۰۰ | ۵۰ |
| قلب | ۴ | ۲۰۰ | ۷۰ |
| برونش‌ها | ۲ | ۱۰۰ | ۲۵ |
| کلیه‌ها | ۲۲ | ۱۱۰۰ | ۳۶۰ |
| کبد | ۲۷ | ۱۳۵۰ | ۹۵ |
| ـ پورت | (۲۱) | (۱۰۵۰) | ـ |
| ـ شریانی | (۶) | (۳۰۰) | ـ |
| عضله، حالت غیرفعال | ۱۵ | ۷۵۰ | ۴ |
| استخوان | ۵ | ۲۵۰ | ۳ |
| پوست، هوای خنک | ۶ | ۳۰۰ | ۳ |
| غدهٔ تیروئید | ۱ | ۵۰ | ۱۶۰ |
| غدد فوق‌کلیوی | ۰٫۵ | ۲۵ | ۳۰۰ |
| سایر بافت‌ها | ۳٫۵ | ۱۷۵ | ۱٫۳ |
| مجموع | ۱۰۰٫۰ | ۵۰۰۰ | ـ |
اهمیت کنترل جریان خون توسط خود بافت‌ها
آزمایش‌ها نشان داده‌اند که جریان خون هر بافت معمولاً در حداقل سطحی تنظیم می‌شود که نیازهای همان بافت را تأمین کند؛ نه بیشتر و نه کمتر. برای مثال، در بافت‌هایی که مهم‌ترین نیازشان رساندن اکسیژن است، جریان خون فقط کمی بیشتر از مقداری تنظیم می‌شود که برای حفظ اکسیژناسیون کامل بافت لازم است.
با کنترل دقیق جریان خون موضعی به این شکل، بافت‌ها به‌ندرت دچار کمبود اکسیژن یا مواد غذایی می‌شوند و بار کاری قلب نیز در حداقل نگه داشته می‌شود.
سازوکارهای کنترل جریان خون موضعی
کنترل جریان خون موضعی را می‌توان به دو مرحله تقسیم کرد: کنترل حاد و کنترل بلندمدت.
کنترل حاد با تغییرات سریع، در عرض چند ثانیه تا چند دقیقه، در اتساع یا انقباض آرتریول‌ها، مت‌آرتریول‌ها و اسفنکترهای پیش‌مویرگی انجام می‌شود تا جریان خون موضعی مناسب حفظ گردد.
کنترل بلندمدت به تغییرات آهسته و تنظیم‌شدهٔ جریان طی روزها، هفته‌ها یا حتی ماه‌ها گفته می‌شود. به‌طور کلی، این تغییرات طولانی‌مدت جریان را حتی دقیق‌تر متناسب با نیازهای بافت تنظیم می‌کنند.
این تنظیمات بلندمدت ناشی از افزایش یا کاهش اندازهٔ فیزیکی و تعداد عروق خونی تأمین‌کنندهٔ بافت هستند.
کنترل حاد جریان خون موضعی؛ افزایش متابولیسم، جریان خون را بیشتر می‌کند
شکل ۱۷-۱ اثر حاد تقریبی افزایش سرعت متابولیسم را بر جریان خون یک بافت مانند عضلهٔ اسکلتی نشان می‌دهد. توجه کنید که افزایش متابولیسم تا ۸ برابر مقدار طبیعی، جریان خون را به‌طور حاد حدود ۴ برابر افزایش می‌دهد.
کاهش دسترسی به اکسیژن، جریان خون بافتی را افزایش می‌دهد
اکسیژن یکی از ضروری‌ترین مواد غذایی متابولیک است. هرگاه دسترسی بافت‌ها به اکسیژن کاهش یابد، جریان خون بافتی به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد.
برای مثال، هر یک از شرایط زیر دسترسی اکسیژن به بافت‌ها را کاهش می‌دهند و باعث افزایش جبرانی جریان خون بافتی می‌شوند:
- ارتفاع زیاد در بالای یک کوه مرتفع.
- پنومونی.
- مسمومیت با مونوکسیدکربن که توان هموگلوبین برای حمل اکسیژن را مختل می‌کند.
- مسمومیت با سیانید که توان بافت‌ها برای مصرف اکسیژن را مسموم می‌کند.
شکل ۱۷-۲ نشان می‌دهد که وقتی اشباع اکسیژن شریانی به حدود ۲۵٪ مقدار طبیعی کاهش می‌یابد، جریان خون از یک پای جداشده حدود ۳ برابر می‌شود. یعنی افزایش جریان تقریباً، ولی نه کاملاً، مقدار کاهش اکسیژن خون را جبران می‌کند و در نتیجه رساندن اکسیژن به بافت نسبتاً ثابت باقی می‌ماند.
مسموم‌کردن کامل مصرف اکسیژن در یک ناحیهٔ موضعی با سیانید می‌تواند جریان خون آن ناحیه را تا ۷ برابر افزایش دهد. این موضوع اثر بسیار شدید کمبود اکسیژن را در افزایش جریان خون نشان می‌دهد.
دو نظریهٔ اصلی برای توضیح اینکه تغییرات متابولیسم بافت یا دسترسی به اکسیژن چگونه جریان خون را تغییر می‌دهند مطرح شده است: نظریهٔ گشادکنندهٔ عروقی و نظریهٔ نیاز به اکسیژن.
نظریهٔ گشادکنندهٔ عروقی برای تنظیم حاد جریان خون موضعی؛ نقش احتمالی آدنوزین
بر اساس نظریهٔ گشادکنندهٔ عروقی، افزایش سرعت متابولیسم یا کاهش دسترسی به اکسیژن یا سایر مواد غذایی در یک بافت باعث افزایش تشکیل مواد گشادکنندهٔ عروقی در سلول‌های بافت می‌شود. تصور می‌شود این مواد در بافت منتشر شوند و به اسفنکترهای پیش‌مویرگی، مت‌آرتریول‌ها و آرتریول‌ها برسند و موجب اتساع آن‌ها شوند.
از جمله موادی که به‌عنوان گشادکنندهٔ عروقی پیشنهاد شده‌اند می‌توان به آدنوزین، دی‌اکسیدکربن، ترکیبات فسفات آدنوزین، هیستامین، یون پتاسیم و یون هیدروژن اشاره کرد.
مواد گشادکنندهٔ عروقی ممکن است در پاسخ به کمبود اکسیژن از بافت آزاد شوند. برای مثال، کاهش دسترسی به اکسیژن می‌تواند باعث آزادشدن آدنوزین و اسید لاکتیک، که حاوی یون هیدروژن است، به فضای بینابینی میان سلول‌ها شود. این مواد اتساع شدید و حاد عروق را ایجاد می‌کنند و به‌طور کامل یا جزئی مسئول تنظیم جریان خون موضعی هستند.
سایر مواد گشادکنندهٔ عروقی مانند دی‌اکسیدکربن، اسید لاکتیک و یون پتاسیم نیز هنگامی که جریان خون کاهش می‌یابد ولی متابولیسم سلولی با همان سرعت ادامه دارد، یا هنگامی که متابولیسم سلولی ناگهان افزایش پیدا می‌کند، تمایل دارند در بافت تجمع یابند.
افزایش غلظت متابولیت‌های گشادکنندهٔ عروقی باعث اتساع آرتریول‌ها می‌شود و از این طریق جریان خون بافت را افزایش می‌دهد و غلظت این متابولیت‌ها را به سمت مقدار طبیعی بازمی‌گرداند.
آدنوزین ظاهراً یکی از گشادکننده‌های مهم عروقی در کنترل جریان خون موضعی است. برای مثال، وقتی جریان خون کرونری بیش از حد کم شود، مقادیر بسیار اندکی آدنوزین از سلول‌های عضلهٔ قلب آزاد می‌شود و همین آدنوزین اتساع موضعی کافی ایجاد می‌کند تا جریان کرونری دوباره به حالت طبیعی بازگردد.
همچنین هرگاه فعالیت قلب بیشتر از حد طبیعی شود، متابولیسم قلب افزایش می‌یابد و مصرف اکسیژن بالا می‌رود. در پی آن: ۱) غلظت اکسیژن در سلول‌های عضلهٔ قلب کاهش می‌یابد؛ ۲) آدنوزین تری‌فسفات (ATP) بیشتر تجزیه می‌شود؛ و ۳) آزادشدن آدنوزین افزایش می‌یابد.
بخش زیادی از این آدنوزین از سلول‌های عضلهٔ قلب خارج می‌شود و باعث اتساع عروق کرونری می‌گردد؛ در نتیجه جریان خون کرونری افزایش می‌یابد تا نیازهای تغذیه‌ای بیشتر قلب فعال تأمین شود.
شواهد پژوهشی دربارهٔ سایر بافت‌ها کمتر قطعی است، اما همین سازوکار آدنوزین ممکن است در عضلهٔ اسکلتی و بسیاری از بافت‌های دیگر نیز، همانند قلب، تنظیم‌کنندهٔ مهم جریان خون باشد.
بااین‌حال اثبات این موضوع دشوار بوده است که مقدار کافی از هر گشادکنندهٔ منفرد، از جمله آدنوزین، در بافت ساخته شود تا تمام افزایش اندازه‌گیری‌شدهٔ جریان خون را توضیح دهد. احتمالاً ترکیبی از چندین گشادکنندهٔ مختلف آزادشده از بافت‌ها در تنظیم جریان خون نقش دارد.
نظریهٔ نیاز به اکسیژن برای کنترل جریان خون موضعی
با اینکه نظریهٔ گشادکنندهٔ عروقی به‌طور گسترده پذیرفته شده است، چند واقعیت مهم با نظریهٔ دیگری نیز سازگارند که می‌توان آن را نظریهٔ نیاز به اکسیژن یا دقیق‌تر، نظریهٔ نیاز به مواد غذایی نامید؛ زیرا علاوه بر اکسیژن، مواد غذایی دیگری نیز درگیر هستند.
اکسیژن یکی از مواد غذایی متابولیک لازم برای ایجاد انقباض عضلهٔ عروقی است و مواد غذایی دیگری نیز برای این کار لازم‌اند. بنابراین در نبود اکسیژن کافی، عروق ممکن است شل و در نتیجه متسع شوند.
افزایش مصرف اکسیژن در بافت‌ها در اثر افزایش متابولیسم نیز می‌تواند دسترسی اکسیژن به فیبرهای عضلهٔ صاف عروق موضعی را کاهش دهد و به این ترتیب اتساع موضعی عروق ایجاد کند.
شکل ۱۷-۳ یک سازوکار احتمالی را نشان می‌دهد که از طریق آن دسترسی اکسیژن می‌تواند عمل کند. این شکل یک واحد عروقی بافتی را نشان می‌دهد که از یک مت‌آرتریول، یک مویرگ جانبی و بافت اطراف تشکیل شده است.
در بعضی بافت‌ها در محل منشأ مویرگ، اسفنکتر پیش‌مویرگی وجود دارد و در اطراف مت‌آرتریول نیز چند فیبر عضلهٔ صاف دیگر قرار گرفته‌اند. اسفنکترهای پیش‌مویرگی معمولاً یا کاملاً بازند یا کاملاً بسته.
تعداد اسفنکترهای پیش‌مویرگی باز در هر لحظه تقریباً با نیاز تغذیه‌ای بافت متناسب است. اسفنکترهای پیش‌مویرگی و مت‌آرتریول‌ها چند بار در دقیقه به‌صورت چرخه‌ای باز و بسته می‌شوند و طول مدت فازهای باز با نیاز متابولیک بافت به اکسیژن متناسب است. این باز و بسته‌شدن چرخه‌ای وازوموشن نام دارد.
چون عضلهٔ صاف برای باقی‌ماندن در حالت انقباض به اکسیژن نیاز دارد، قدرت انقباض اسفنکترها با افزایش غلظت اکسیژن بیشتر می‌شود. بنابراین وقتی غلظت اکسیژن بافت از سطح مشخصی بالاتر رود، احتمالاً اسفنکترهای پیش‌مویرگی و مت‌آرتریولی بسته می‌شوند تا زمانی که سلول‌های بافت اکسیژن اضافی را مصرف کنند.
وقتی اکسیژن اضافی مصرف شود و غلظت اکسیژن به اندازهٔ کافی پایین بیاید، اسفنکترها دوباره باز می‌شوند و چرخه از نو آغاز می‌شود.
بر اساس داده‌های موجود، هم نظریهٔ مادهٔ گشادکنندهٔ عروقی و هم نظریهٔ نیاز به اکسیژن می‌توانند تنظیم حاد جریان خون موضعی را در پاسخ به نیازهای متابولیک بافت توضیح دهند. احتمالاً ترکیبی از هر دو سازوکار در تنظیم جریان خون سهم دارد.
نقش احتمالی مواد غذایی دیگر به‌جز اکسیژن در کنترل جریان خون موضعی
در شرایط ویژه، کمبود گلوکز در خون پرفیوژن‌دهنده می‌تواند باعث اتساع عروق موضعی بافت شود. ممکن است کمبود مواد غذایی دیگری مانند اسیدهای آمینه یا اسیدهای چرب نیز اثر مشابهی داشته باشد، هرچند این موضوع هنوز قطعی نیست.
همچنین در بیماری کمبود ویتامینی بری‌بری، که بیمار دچار کمبود ویتامین‌های گروه B شامل تیامین، نیاسین و ریبوفلاوین است، اتساع عروقی رخ می‌دهد. در این بیماری جریان خون عروقی محیطی تقریباً در سراسر بدن اغلب ۲ تا ۳ برابر می‌شود.
از آنجا که همهٔ این ویتامین‌ها برای فسفریلاسیون وابسته به اکسیژن، یعنی فرایندی که برای تولید ATP در سلول‌های بافتی لازم است، ضروری‌اند، می‌توان درک کرد که چگونه کمبود آن‌ها ممکن است توان انقباضی عضلهٔ صاف را کاهش دهد و باعث اتساع عروق موضعی شود.
نمونه‌های ویژهٔ کنترل متابولیک حاد جریان خون
سازوکارهایی که تاکنون برای کنترل جریان خون موضعی توضیح داده شدند، سازوکارهای متابولیک نام دارند، زیرا همگی در پاسخ به نیازهای متابولیک بافت عمل می‌کنند. دو نمونهٔ ویژهٔ دیگر از کنترل متابولیک جریان خون موضعی عبارت‌اند از پرخونی واکنشی و پرخونی فعال که در شکل ۱۷-۴ نشان داده شده‌اند.
پرخونی واکنشی پس از قطع کوتاه‌مدت جریان خون بافت ایجاد می‌شود
اگر خون‌رسانی یک بافت از چند ثانیه تا حتی یک ساعت یا بیشتر قطع شود و سپس انسداد برطرف گردد، جریان خون بافت معمولاً بلافاصله به ۴ تا ۷ برابر مقدار طبیعی افزایش می‌یابد.
اگر انسداد فقط چند ثانیه طول کشیده باشد، این افزایش جریان فقط چند ثانیه ادامه می‌یابد؛ اما اگر جریان خون یک ساعت یا بیشتر قطع شده باشد، افزایش جریان گاهی تا چند ساعت باقی می‌ماند. این پدیده پرخونی واکنشی نام دارد.
پرخونی واکنشی یکی دیگر از تظاهرهای سازوکار متابولیک تنظیم جریان خون موضعی است؛ یعنی قطع جریان، همهٔ عوامل متابولیکی ایجادکنندهٔ اتساع عروقی را فعال می‌کند.
پس از دوره‌های کوتاه انسداد عروقی، جریان خون اضافی در مرحلهٔ پرخونی واکنشی تقریباً به اندازه‌ای ادامه می‌یابد که دقیقاً کسری اکسیژنی را که در دورهٔ انسداد ایجاد شده است جبران کند. این سازوکار ارتباط نزدیک میان تنظیم جریان خون موضعی و رساندن اکسیژن و سایر مواد غذایی به بافت‌ها را نشان می‌دهد.
پرخونی فعال پس از افزایش فعالیت متابولیک بافت ایجاد می‌شود
هرگاه بافتی بسیار فعال شود، مانند عضلهٔ اسکلتی هنگام ورزش، یک غدهٔ گوارشی در دورهٔ افزایش ترشح، یا حتی مغز هنگام افزایش فعالیت ذهنی، سرعت جریان خون در آن بافت افزایش می‌یابد.
افزایش متابولیسم موضعی باعث می‌شود سلول‌ها مواد غذایی موجود در مایع بافتی را سریع‌تر مصرف کنند و هم‌زمان مقادیر بیشتری مواد گشادکنندهٔ عروقی آزاد کنند. نتیجه، اتساع عروق موضعی و افزایش جریان خون است.
به این ترتیب بافت فعال مواد غذایی اضافی مورد نیاز برای حفظ سطح بالاتر فعالیت خود را دریافت می‌کند. همان‌گونه که پیش‌تر گفته شد، پرخونی فعال در عضلهٔ اسکلتی طی ورزش شدید می‌تواند جریان خون موضعی عضله را تا حدود ۲۰ برابر افزایش دهد.
خودتنظیمی جریان خون هنگام تغییرات فشار شریانی؛ سازوکارهای متابولیک و میوژنیک
در هر بافت بدن، افزایش سریع فشار شریانی باعث افزایش فوری جریان خون می‌شود. بااین‌حال، در کمتر از ۱ دقیقه، جریان خون در بیشتر بافت‌ها تقریباً به مقدار طبیعی بازمی‌گردد، حتی اگر فشار شریانی همچنان بالا باقی بماند. این بازگشت جریان به سمت مقدار طبیعی خودتنظیمی نام دارد.
پس از وقوع خودتنظیمی، رابطهٔ جریان خون بیشتر بافت‌ها با فشار شریانی تقریباً مطابق منحنی حادِ پیوسته در شکل ۱۷-۵ خواهد بود. توجه کنید که میان فشارهای شریانی حدود ۷۰ تا ۱۷۵ mm Hg، جریان خون فقط حدود ۲۰ تا ۳۰٪ افزایش می‌یابد، درحالی‌که فشار شریانی حدود ۱۵۰٪ افزایش یافته است. در بعضی بافت‌ها، مانند مغز، کلیه‌ها و قلب، این خودتنظیمی حتی دقیق‌تر است.
دو سازوکار، یعنی سازوکار متابولیک و سازوکار میوژنیک، برای توضیح خودتنظیمی حاد جریان خون در بسیاری از بافت‌ها پیشنهاد شده‌اند.
سازوکارهای متابولیک پایهٔ تنظیم جریان خون موضعی در بخش‌های قبل بررسی شدند. وقتی فشار شریانی بیش از حد بالا می‌رود، جریان اضافی مقدار زیادی اکسیژن و سایر مواد غذایی به بافت می‌رساند و گشادکننده‌های عروقی آزادشده در اثر متابولیسم بافت را نیز سریع‌تر می‌شوید و از بافت خارج می‌کند.
این افزایش مواد غذایی، به‌ویژه اکسیژن، و کاهش سطح گشادکننده‌های عروقی در بافت، باعث انقباض عروق می‌شود و با وجود افزایش فشار، جریان خون را تقریباً به مقدار طبیعی بازمی‌گرداند.
سازوکار میوژنیک
سازوکار میوژنیک توضیح دیگری برای خودتنظیمی جریان خون است. بر اساس این سازوکار، کشیده‌شدن ناگهانی عروق خونی کوچک باعث انقباض عضلهٔ صاف دیوارهٔ رگ می‌شود.
بنابراین هنگامی که فشار شریانی بالا دیوارهٔ رگ را می‌کشد، انقباض عروقی ایجاد می‌شود و افزایش جریان خون را محدود می‌کند. برعکس، در فشارهای پایین، کشش دیوارهٔ رگ کمتر است؛ در نتیجه عضلهٔ صاف شل می‌شود، مقاومت عروقی کاهش می‌یابد و جریان به سمت مقدار طبیعی بازمی‌گردد.
پاسخ میوژنیک ویژگی ذاتی عضلهٔ صاف عروقی است و می‌تواند حتی در نبود اثرات عصبی یا هورمونی رخ دهد. این پاسخ در آرتریول‌ها بیشترین شدت را دارد، اما در شریان‌ها، ونول‌ها، وریدها و حتی عروق لنفاوی نیز دیده می‌شود.
انقباض میوژنیک با دپلاریزاسیون عروقی ناشی از کشش آغاز می‌شود. این دپلاریزاسیون به‌سرعت ورود یون کلسیم از مایع خارج‌سلولی به داخل سلول را افزایش می‌دهد و باعث انقباض عضلهٔ صاف می‌شود.
تغییرات فشار عروقی همچنین ممکن است کانال‌های یونی دیگری را باز یا بسته کنند که بر انقباض عروق اثر می‌گذارند. سازوکار دقیق اینکه تغییر فشار چگونه باعث باز یا بسته‌شدن کانال‌های یونی عروقی می‌شود هنوز کاملاً مشخص نیست، اما احتمالاً شامل اثرات مکانیکی فشار بر پروتئین‌های خارج‌سلولی است که به عناصر اسکلت سلولی دیوارهٔ عروق یا مستقیماً به خود کانال‌های یونی متصل‌اند.
سازوکار میوژنیک در پیشگیری از کشیده‌شدن بیش از حد عروق هنگام افزایش فشار خون اهمیت دارد. بااین‌حال، اهمیت کمی آن در تنظیم جریان خون کمتر قطعی است، زیرا این سازوکار حس‌کنندهٔ فشار نمی‌تواند به‌طور مستقیم تغییرات جریان خون بافتی را تشخیص دهد.
هنگامی که نیاز متابولیک بافت به‌طور چشمگیری افزایش یابد، مانند ورزش شدید عضله که جریان خون عضلهٔ اسکلتی را به مقدار زیادی افزایش می‌دهد، عوامل متابولیک ظاهراً می‌توانند بر سازوکار میوژنیک غلبه کنند.
سازوکارهای ویژهٔ کنترل حاد جریان خون در بافت‌های خاص
اگرچه سازوکارهای عمومی کنترل جریان خون موضعی که تاکنون بررسی شدند تقریباً در همهٔ بافت‌های بدن وجود دارند، در چند ناحیهٔ ویژه سازوکارهای متفاوتی نیز عمل می‌کنند. این سازوکارهای اختصاصی در بخش‌های مربوط به هر اندام در سراسر کتاب توضیح داده می‌شوند، اما سه نمونهٔ مهم عبارت‌اند از:
-
کلیه‌ها و بازخورد توبولوگلومرولی:
در کلیه‌ها، بخش مهمی از کنترل جریان خون بر عهدهٔ سازوکاری به نام بازخورد توبولوگلومرولی است. در این سازوکار، ترکیب مایع موجود در بخش ابتدایی توبول دیستال توسط ساختمان اپی‌تلیالی ویژه‌ای به نام ماکولا دنسا تشخیص داده می‌شود.
ماکولا دنسا در محلی قرار دارد که توبول دیستال در کنار آرتریول‌های آوران و وابرانِ دستگاه جوکستاگلومرولی نفرون قرار می‌گیرد.
وقتی مقدار بیش از حدی مایع از خون در گلومرول فیلتر و وارد دستگاه توبولی شود، پیام‌های بازخوردی از ماکولا دنسا باعث انقباض آرتریول آوران می‌شوند و در نتیجه جریان خون کلیه و سرعت فیلتراسیون گلومرولی به سمت مقدار طبیعی کاهش می‌یابند.
جزئیات این سازوکار در فصل ۲۷ بررسی می‌شود. هنگام تغییر فشار شریانی، سازوکارهای بازخورد توبولوگلومرولی و میوژنیک با یکدیگر عمل می‌کنند و خودتنظیمی بسیار مؤثری برای جریان خون کلیه فراهم می‌سازند.
-
مغز:
در مغز، علاوه بر غلظت اکسیژن بافت، غلظت دی‌اکسیدکربن و یون‌های هیدروژن نقش بسیار مهمی در کنترل جریان خون دارند.
افزایش هر یک از این مواد یا هر دو باعث اتساع عروق مغزی می‌شود و امکان شست‌وشوی سریع دی‌اکسیدکربن یا یون‌های هیدروژن اضافی را از بافت مغز فراهم می‌کند.
این سازوکار اهمیت زیادی دارد، زیرا میزان تحریک‌پذیری مغز به کنترل دقیق غلظت دی‌اکسیدکربن و یون هیدروژن وابسته است. این سازوکار ویژهٔ کنترل جریان خون مغزی در فصل ۶۲ بررسی می‌شود.
-
پوست:
کنترل جریان خون پوست ارتباط نزدیکی با تنظیم دمای بدن دارد. جریان خون پوستی و زیرجلدی با تنظیم انتقال گرما از مرکز بدن به سطح، میزان اتلاف گرما به محیط را کنترل می‌کند.
جریان خون پوست عمدتاً توسط دستگاه عصبی مرکزی و از طریق اعصاب سمپاتیک کنترل می‌شود؛ موضوعی که در فصل ۷۴ توضیح داده می‌شود.
اگرچه جریان خون پوست در هوای خنک فقط حدود ۳ mL/min/100 g بافت است، در صورت نیاز تغییرات بسیار بزرگی در آن ایجاد می‌شود. برای مثال، هنگام گرم‌شدن بدن، جریان خون کل پوست ممکن است تا ۷ تا ۸ L/min افزایش یابد.
وقتی دمای بدن پایین می‌آید، جریان خون پوست کاهش پیدا می‌کند و در دماهای بسیار پایین تقریباً به صفر نزدیک می‌شود. حتی در انقباض شدید عروقی نیز جریان خون پوست معمولاً آن‌قدر هست که نیازهای متابولیک پایهٔ پوست را تأمین کند.
کنترل جریان خون بافتی توسط عوامل شل‌کننده یا منقبض‌کنندهٔ مشتق از اندوتلیوم
سلول‌های اندوتلیالی پوشانندهٔ عروق خونی چندین ماده می‌سازند که پس از آزادشدن می‌توانند میزان شل‌شدن یا انقباض دیوارهٔ عروق را تغییر دهند.
نقش فیزیولوژیک بعضی از این عوامل شل‌کننده یا منقبض‌کنندهٔ مشتق از اندوتلیوم هنوز به‌طور کامل شناخته نشده است. بااین‌حال، دو مادهٔ مشتق از اندوتلیوم به‌طور گسترده مطالعه شده‌اند: نیتریک اکسید که گشادکنندهٔ عروقی است و اندوتلین که یک منقبض‌کنندهٔ بسیار قوی عروقی است.
نیتریک اکسید؛ گشادکنندهٔ عروقی آزادشده از اندوتلیوم سالم
شاید مهم‌ترین عامل شل‌کنندهٔ مشتق از اندوتلیوم، نیتریک اکسید (NO) باشد؛ گازی چربی‌دوست که در پاسخ به انواع مختلف محرک‌های شیمیایی و فیزیکی از سلول‌های اندوتلیال آزاد می‌شود.
آنزیم نیتریک‌اکسید سنتاز اندوتلیالی، یعنی eNOS، NO را از آرژینین و اکسیژن و نیز از راه احیای نیترات غیرآلی می‌سازد.
پس از انتشار NO از سلول اندوتلیال، نیمه‌عمر آن در خون فقط حدود ۶ ثانیه است و عمدتاً در همان بافت‌های موضعی‌ای که آزاد شده است عمل می‌کند.
NO گوانیلات سیکلاز محلول را در سلول‌های عضلهٔ صاف عروقی فعال می‌کند، همان‌گونه که در شکل ۱۷-۶ نشان داده شده است. این فرایند تبدیل گوانوزین تری‌فسفات (GTP) به گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) و سپس فعال‌شدن پروتئین کیناز وابسته به cGMP یا PKG را در پی دارد؛ مجموعه‌ای از اثرات که در نهایت باعث شل‌شدن رگ می‌شوند.
جریان خون در شریان‌ها و آرتریول‌ها به علت کشش ویسکوز خون بر دیوارهٔ عروق، روی سلول‌های اندوتلیال تنش برشی ایجاد می‌کند. این تنش سلول‌های اندوتلیال را در جهت جریان تغییر شکل می‌دهد و باعث افزایش قابل‌توجه آزادشدن NO می‌شود.
NO آزادشده سپس رگ‌ها را شل می‌کند. این مسئله اهمیت دارد، زیرا سازوکارهای متابولیک موضعی کنترل جریان خون عمدتاً شریان‌های بسیار کوچک و آرتریول‌های هر بافت را گشاد می‌کنند.
وقتی جریان خون در یک بخش ریزعروقی افزایش می‌یابد، افزایش جریان و تنش برشی در عروق بزرگ‌تر بالادست نیز آزادشدن NO را تحریک می‌کند. NO قطر این عروق بالادستی را افزایش می‌دهد.
اگر چنین پاسخی وجود نداشت، اثربخشی کنترل جریان خون موضعی کمتر می‌شد، زیرا بخش قابل‌توجهی از مقاومت جریان در شریان‌های کوچک بالادست قرار دارد.
ساخت و آزادشدن NO از سلول‌های اندوتلیال توسط بعضی منقبض‌کننده‌های عروقی، مانند آنژیوتانسین II، نیز تحریک می‌شود؛ این مواد به گیرنده‌های اختصاصی روی سلول اندوتلیال متصل می‌شوند. افزایش آزادشدن NO در این شرایط از انقباض بیش از حد عروق محافظت می‌کند.
کاربرد بالینی داروهایی که نیتریک اکسید عروقی را افزایش می‌دهند
حتی پیش از کشف NO، پزشکان از نیتروگلیسیرین، آمیل نیترات و سایر مشتقات نیترات برای درمان بیماران مبتلا به آنژین صدری استفاده می‌کردند؛ یعنی درد شدید قفسهٔ سینه ناشی از ایسکمی عضلهٔ قلب.
این داروها پس از تجزیهٔ شیمیایی NO آزاد می‌کنند و باعث اتساع عروق در سراسر بدن، از جمله عروق کرونر، می‌شوند.
یکی دیگر از کاربردهای مهم فیزیولوژی و فارماکولوژی NO، توسعه و استفادهٔ بالینی از داروهایی مانند سیلدنافیل است که فسفودی‌استراز-۵ اختصاصی cGMP یا PDE-5 را مهار می‌کنند. این آنزیم cGMP را تجزیه می‌کند.
با جلوگیری از تجزیهٔ cGMP، مهارکننده‌های PDE-5 عملاً اثر NO در ایجاد اتساع عروقی را طولانی می‌کنند. یکی از کاربردهای بالینی مهم این داروها درمان اختلال نعوظ است.
نعوظ آلت تناسلی در اثر پیام‌های عصبی پاراسمپاتیک از طریق اعصاب لگنی ایجاد می‌شود؛ در محل آلت، انتقال‌دهنده‌های عصبی استیل‌کولین و NO آزاد می‌شوند. مهارکننده‌های PDE-5 با جلوگیری از تجزیهٔ cGMP، اتساع عروق آلت را تقویت و به ایجاد نعوظ کمک می‌کنند؛ موضوعی که در فصل ۸۱ بررسی می‌شود.
اندوتلین؛ منقبض‌کنندهٔ قدرتمند عروقی آزادشده از اندوتلیوم آسیب‌دیده
سلول‌های اندوتلیال مواد منقبض‌کنندهٔ عروقی نیز آزاد می‌کنند. یکی از مهم‌ترین آن‌ها اندوتلین است؛ پپتیدی بزرگ با ۲۱ اسید آمینه که تنها مقادیر بسیار اندک آن، در حد نانوگرم، برای ایجاد انقباض شدید عروقی کافی است.
این ماده در سلول‌های اندوتلیال بیشتر عروق وجود دارد، اما هنگام آسیب عروقی مقدار آن به‌شدت افزایش می‌یابد.
محرک معمول آزادشدن اندوتلین آسیب به اندوتلیوم است؛ مانند آسیبی که در اثر له‌شدن بافت یا وجود مادهٔ شیمیایی آسیب‌رسان در رگ ایجاد می‌شود.
پس از آسیب شدید رگ، آزادشدن موضعی اندوتلین و انقباض عروقی ناشی از آن به جلوگیری از خونریزی شدید از شریان‌هایی حتی با قطر حدود ۵ mm که در اثر آسیب له‌شدگی پاره شده‌اند کمک می‌کند.
افزایش آزادشدن اندوتلین همچنین ممکن است در انقباض عروقی ناشی از آسیب اندوتلیوم در پرفشاری خون نقش داشته باشد.
داروهای مسدودکنندهٔ گیرنده‌های اندوتلین برای درمان پرفشاری خون ریوی به کار رفته‌اند، اما عموماً برای کاهش فشار خون در مبتلایان به پرفشاری شریانی سیستمیک استفاده نشده‌اند.
تنظیم بلندمدت جریان خون
بیشتر سازوکارهای کنترل جریان خون موضعی که تاکنون بررسی شدند، طی چند ثانیه تا چند دقیقه پس از تغییر شرایط بافتی عمل می‌کنند. بااین‌حال، حتی پس از فعال‌شدن کامل این سازوکارهای حاد، جریان خون معمولاً فقط حدود سه‌چهارم مسیر لازم برای تطابق دقیق با نیاز بافت را طی می‌کند.
برای مثال، اگر فشار شریانی ناگهان از ۱۰۰ به ۱۵۰ mm Hg افزایش یابد، جریان خون تقریباً بلافاصله حدود ۱۰۰٪ افزایش پیدا می‌کند. سپس طی ۳۰ ثانیه تا ۲ دقیقه، جریان در بسیاری از بافت‌ها به مقداری حدود ۱۰ تا ۱۵٪ بالاتر از مقدار کنترل اولیه بازمی‌گردد.
این مثال اگرچه سرعت سازوکارهای حاد را نشان می‌دهد، اما هم‌زمان مشخص می‌کند که تنظیم هنوز کامل نیست، زیرا در برخی بافت‌ها هنوز ۱۰ تا ۱۵٪ جریان اضافی باقی مانده است.
در طول ساعت‌ها، روزها و هفته‌ها، علاوه بر کنترل حاد، تنظیم بلندمدت جریان خون نیز ایجاد می‌شود و کنترل دقیق‌تری فراهم می‌کند.
در مثال بالا، اگر فشار شریانی برای همیشه در ۱۵۰ mm Hg باقی بماند، طی چند هفته جریان خون بافت‌ها به‌تدریج تقریباً دقیقاً به مقدار طبیعی نزدیک می‌شود.
منحنی خط‌چین شکل ۱۷-۵ اثربخشی بسیار زیاد این تنظیم بلندمدت موضعی جریان خون را نشان می‌دهد. پس از آنکه زمان کافی برای تنظیم بلندمدت فراهم شود، تغییرات مزمن فشار شریانی در محدودهٔ ۵۰ تا ۲۰۰ mm Hg اثر اندکی بر سرعت جریان خون بافتی دارند.
تنظیم بلندمدت جریان خون به‌ویژه هنگامی اهمیت دارد که نیاز متابولیک یک بافت تغییر کند. اگر بافتی به‌طور مزمن بیش‌فعال شود و به اکسیژن و مواد غذایی بیشتری نیاز داشته باشد، آرتریول‌ها و مویرگ‌ها معمولاً طی چند هفته هم از نظر تعداد و هم از نظر اندازه افزایش می‌یابند تا نیاز بافت تأمین شود؛ مگر آنکه دستگاه گردش خون بیمار شده یا آن‌قدر پیر باشد که نتواند به‌خوبی پاسخ دهد.
تنظیم جریان خون با تغییر عروق بافت
یکی از سازوکارهای اصلی تنظیم بلندمدت جریان خون موضعی، تغییر عروق‌دارشدن یا وازکولاریتهٔ بافت است. برای مثال، اگر متابولیسم یک بافت برای مدت طولانی افزایش یابد، عروق‌دارشدن آن بیشتر می‌شود؛ فرایندی که به‌طور کلی آنژیوژنز نام دارد. برعکس، اگر متابولیسم کاهش پیدا کند، عروق‌دارشدن نیز کمتر می‌شود.
شکل ۱۷-۷ افزایش چشمگیر تعداد مویرگ‌ها را در عضلهٔ تیبیالیس قدامی موش صحرایی نشان می‌دهد که به مدت ۳۰ روز، هر روز در دوره‌های کوتاه با تحریک الکتریکی منقبض شده است؛ در مقایسه با عضلهٔ تحریک‌نشدهٔ پای مقابل همان حیوان.
بنابراین بازسازی فیزیکی شبکهٔ عروقی بافت برای پاسخ‌گویی به نیازهای آن انجام می‌شود. این بازسازی در حیوانات جوان سریع و در عرض چند روز رخ می‌دهد. در بافت‌های تازه در حال رشد، مانند بافت سرطانی، نیز سریع است؛ اما در بافت‌های قدیمی و تثبیت‌شده بسیار آهسته‌تر رخ می‌دهد.
در نتیجه، زمان لازم برای تنظیم بلندمدت ممکن است در نوزاد فقط چند روز باشد، ولی در سالمندان ماه‌ها طول بکشد.
علاوه بر این، میزان نهایی پاسخ در بافت‌های جوان بسیار بهتر از بافت‌های پیر است. در نوزاد، عروق‌دارشدن می‌تواند تقریباً دقیقاً با نیاز بافت به جریان خون تطبیق پیدا کند، درحالی‌که در بافت‌های پیر، وازکولاریته اغلب به‌طور قابل‌توجهی از نیاز بافت عقب می‌ماند.
نقش اکسیژن در تنظیم بلندمدت
اکسیژن علاوه بر کنترل حاد، در تنظیم بلندمدت جریان خون نیز اهمیت دارد.
یکی از نمونه‌ها، افزایش عروق‌دارشدن بافت‌ها در حیواناتی است که در ارتفاعات زیاد زندگی می‌کنند، جایی که اکسیژن جو کم است.
نمونهٔ دیگر در نوزادان نارس دیده می‌شود که برای درمان در چادرهای اکسیژن قرار می‌گیرند. اکسیژن اضافی تقریباً بلافاصله رشد عروق جدید شبکیه را متوقف می‌کند و حتی باعث تحلیل بعضی از عروق کوچک موجود می‌شود.
وقتی نوزاد از محیط پر‌اکسیژن خارج می‌شود، کاهش ناگهانی اکسیژن در دسترس می‌تواند رشد انفجاری عروق جدید را تحریک کند تا کمبود را جبران نماید.
گاهی این رشد بیش از حد است و عروق شبکیه از شبکیه به داخل زجاجیهٔ چشم رشد می‌کنند و در نهایت می‌توانند موجب نابینایی شوند؛ حالتی که فیبروپلازی رترو‌لنتال نام دارد.
اهمیت عوامل رشد عروقی در تشکیل رگ‌های جدید
بیش از دوازده عامل که رشد عروق جدید را افزایش می‌دهند شناسایی شده‌اند و تقریباً همهٔ آن‌ها پپتیدهای کوچک‌اند.
چهار عامل که بهتر از بقیه شناخته شده‌اند عبارت‌اند از:
- فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)
- فاکتور رشد فیبروبلاست
- فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF)
- آنژیوژنین
همهٔ این عوامل از بافت‌هایی که خون‌رسانی ناکافی دارند جدا شده‌اند.
کمبود اکسیژن بافتی باعث بیان فاکتورهای القاشونده با هیپوکسی (HIFs) می‌شود. این فاکتورهای رونویسی به نوبهٔ خود بیان ژن و تشکیل عوامل رشد عروقی، که عوامل آنژیوژنیک نیز نامیده می‌شوند، را افزایش می‌دهند.
آنژیوژنز با جوانه‌زدن رگ‌های جدید از عروق کوچک موجود آغاز می‌شود، همان‌گونه که در شکل ۱۷-۸ نشان داده شده است.
رگ‌های خونی در امتداد گرادیان عوامل پروآنژیوژنیک، مانند VEGF، که از بافت هیپوکسیک آزاد می‌شوند رشد می‌کنند. در مثال شکل، منبع هیپوکسی و عوامل آنژیوژنیک یک تومور در حال رشد سریع است.
عوامل رشد آزادشده از بافت هیپوکسیک، سلول‌های اندوتلیال را فعال می‌کنند و این امر به آزادشدن پروتئازها منجر می‌شود؛ پروتئازهایی که در محل جوانه‌زنی به حل‌شدن غشای پایهٔ سلول‌های اندوتلیال کمک می‌کنند.
پس از آن، سلول‌های اندوتلیال جدید به‌سرعت تکثیر می‌شوند و به شکل طناب‌های کشیده از دیوارهٔ رگ به سمت منبع عامل آنژیوژنیک پیش می‌روند.
سلول‌های هر طناب به تقسیم ادامه می‌دهند و روی هم تا می‌خورند و یک لوله ایجاد می‌کنند. سپس این لوله به لوله‌ای دیگر که از یک رگ دهندهٔ دیگر، مانند آرتریول یا ونول دیگر، جوانه زده است متصل می‌شود و یک حلقهٔ مویرگی تشکیل می‌دهد که خون در آن جریان می‌یابد.
اگر جریان کافی باشد، سلول‌های عضلهٔ صاف سرانجام به دیواره مهاجرت می‌کنند و بعضی از عروق جدید به آرتریول‌ها، ونول‌ها یا حتی عروق بزرگ‌تر تبدیل می‌شوند.
بنابراین آنژیوژنز توضیح می‌دهد که چگونه عوامل متابولیکی بافت می‌توانند رشد عروق جدید را تحریک کنند.
بعضی مواد دیگر، مانند برخی هورمون‌های استروئیدی، اثر مخالف دارند و گاهی حتی باعث حل‌شدن سلول‌های عروقی و ناپدیدشدن عروق می‌شوند. بنابراین وقتی رگی مورد نیاز نباشد، امکان حذف آن نیز وجود دارد.
پپتیدهایی که در بافت‌ها ساخته می‌شوند نیز می‌توانند رشد رگ‌های جدید را مهار کنند. برای مثال، آنژیوستاتین که قطعه‌ای از پروتئین پلاسمینوژن است، مهارکنندهٔ طبیعی آنژیوژنز است. اندوستاتین نیز پپتید ضدآنژیوژنیک دیگری است که از تجزیهٔ کلاژن نوع XVII به وجود می‌آید.
در سال‌های اخیر پیشرفت‌های مهمی در توسعهٔ مهارکننده‌های آنژیوژنز برای متوقف‌کردن رشد عروق تومورهای سرطانی انجام شده است. مهار آنژیوژنز از افزایش عظیم جریان خون لازم برای تأمین مواد غذایی تومورهای سریع‌الرشد جلوگیری می‌کند.
برای مثال، آنتی‌بادی‌های ضد VEGF، آنتی‌بادی‌های ضد گیرندهٔ VEGF و مهارکننده‌های تیروزین کیناز با مولکول کوچک که پیام‌رسانی گیرندهٔ VEGF را مسدود می‌کنند، همگی می‌توانند رشد تومور را مهار کنند.
متأسفانه بسیاری از مهارکننده‌های فعلی آنژیوژنز روی عروق بافت‌های سالم نیز عوارض نامطلوب دارند؛ به همین دلیل تلاش می‌شود آنژیوژنز به‌طور اختصاصی‌تر در خود تومورها هدف قرار گیرد.
عروق‌دارشدن عمدتاً بر اساس بیشترین نیاز به جریان خون تعیین می‌شود، نه نیاز متوسط
یکی از ویژگی‌های تنظیم بلندمدت عروقی این است که وازکولاریته عمدتاً با بیشترین سطح جریان خون مورد نیاز بافت تعیین می‌شود، نه نیاز متوسط آن.
برای مثال، هنگام ورزش سنگین، نیاز کل بدن به جریان خون اغلب به ۶ تا ۸ برابر جریان استراحت می‌رسد. ممکن است این افزایش شدید در هر روز فقط چند دقیقه لازم باشد.
بااین‌حال، همین دورهٔ کوتاه نیاز نیز می‌تواند مقدار کافی عوامل آنژیوژنیک در عضلات ایجاد کند تا وازکولاریتهٔ آن‌ها به حد لازم افزایش یابد.
اگر چنین توانایی‌ای وجود نداشت، هر بار که فرد ورزش سنگین انجام می‌داد، عضلات نمی‌توانستند مواد غذایی لازم، به‌ویژه اکسیژن، را دریافت کنند و در نتیجه قادر به انقباض مناسب نبودند.
پس از ایجاد عروق اضافی، این عروق جدید در بیشتر زمان‌ها عمدتاً منقبض باقی می‌مانند و فقط زمانی باز می‌شوند که محرک‌های موضعی مناسب، مانند کمبود اکسیژن، تحریک عصبی گشادکننده یا سایر محرک‌ها، جریان اضافی را لازم کنند.
تنظیم جریان خون با ایجاد گردش جانبی
در بیشتر بافت‌های بدن، اگر یک شریان یا ورید مسدود شود، معمولاً کانال عروقی جدیدی در اطراف محل انسداد ایجاد می‌شود که دست‌کم بخشی از خون‌رسانی بافت را دوباره برقرار می‌کند.
مرحلهٔ نخست این فرایند، اتساع حلقه‌های عروقی کوچکی است که از قبل رگ بالای محل انسداد را به رگ پایین آن متصل می‌کنند.
این اتساع در ۱ تا ۲ دقیقهٔ نخست رخ می‌دهد و نشان می‌دهد احتمالاً عوامل متابولیک در ایجاد آن نقش دارند.
پس از این بازشدن اولیهٔ عروق جانبی، جریان خون اغلب هنوز کمتر از ۲۵٪ مقدار لازم برای تأمین همهٔ نیازهای بافت است.
بااین‌حال، طی ساعت‌های بعد بازشدن بیشتری رخ می‌دهد؛ به‌طوری‌که ظرف یک روز ممکن است تا نیمی از نیاز بافت تأمین شود و ظرف چند روز، جریان خون معمولاً برای پاسخ‌گویی به نیاز بافت کافی می‌شود.
عروق جانبی در ماه‌های بعد نیز به رشد ادامه می‌دهند. معمولاً چندین کانال جانبی کوچک ایجاد می‌شود، نه یک رگ منفرد بزرگ.
در شرایط استراحت، جریان خون ممکن است تقریباً به مقدار طبیعی بازگردد، اما عروق جدید به‌ندرت آن‌قدر بزرگ می‌شوند که جریان مورد نیاز هنگام فعالیت شدید بافت را کاملاً تأمین کنند.
بنابراین ایجاد عروق جانبی از اصول معمول کنترل حاد و بلندمدت جریان خون موضعی پیروی می‌کند: ابتدا اتساع متابولیک سریع ایجاد می‌شود و سپس طی هفته‌ها و ماه‌ها، رشد و بزرگ‌شدن عروق جدید رخ می‌دهد.
نمونهٔ مهم: عروق جانبی کرونر
یکی از نمونه‌های مهم ایجاد گردش جانبی پس از ترومبوز یکی از شریان‌های کرونر دیده می‌شود.
تا سن ۶۰ تا ۷۰ سالگی، بسیاری از افراد بسته‌شدن کامل یا دست‌کم انسداد نسبی یکی از شاخه‌های کوچک‌تر کرونر را تجربه کرده‌اند، اما از آن آگاه نیستند؛ زیرا عروق جانبی به‌اندازهٔ کافی سریع ایجاد شده‌اند تا از آسیب میوکارد جلوگیری کنند.
اگر عروق جانبی به علت سرعت یا شدت نارسایی کرونری نتوانند آن‌قدر سریع رشد کنند که جریان خون کافی را حفظ کنند، حملات قلبی شدید رخ می‌دهد.
بازآرایی عروقی در پاسخ به تغییرات مزمن جریان خون یا فشار خون
رشد و بازآرایی عروقی اجزای اساسی رشد بافت‌اند. برای مثال، پس از چند ماه تمرین ورزشی مزمن، عروق‌دارشدن عضلات تمرین‌دیده افزایش پیدا می‌کند تا نیاز بیشتر آن‌ها به جریان خون تأمین شود.
بازآرایی عروقی همچنین می‌تواند به‌عنوان پاسخ تطبیقی به تغییرات درازمدت فشار خون یا جریان خون رخ دهد.
علاوه بر تغییر تراکم مویرگی، ساختار عروق بزرگ نیز در پاسخ به تغییرات طولانی‌مدت فشار و جریان تغییر می‌کند.
برای مثال، وقتی فشار خون به‌طور مزمن بالاتر از حد طبیعی باشد، شریان‌های بزرگ و کوچک و آرتریول‌ها برای سازگارشدن با تنش مکانیکی بیشتر دیواره ناشی از فشار بالاتر، بازآرایی می‌شوند.
در بیشتر بافت‌ها، شریان‌ها و آرتریول‌های کوچک در عرض چند ثانیه به افزایش فشار شریانی با انقباض پاسخ می‌دهند و از این طریق به خودتنظیمی جریان خون بافت کمک می‌کنند، همان‌گونه که پیش‌تر توضیح داده شد.
انقباض عروقی قطر مجرا را کاهش می‌دهد و در نتیجه تمایل دارد تنش دیوارهٔ عروق را به سمت مقدار طبیعی بازگرداند.
بر اساس معادلهٔ لاپلاس، تنش دیوارهٔ عروقی T برابر حاصل‌ضرب شعاع رگ r در فشار P است:
در عروق کوچک که در پاسخ به افزایش فشار خون منقبض می‌شوند، سلول‌های عضلهٔ صاف عروقی و سلول‌های اندوتلیال طی چند روز یا چند هفته به‌تدریج پیرامون قطر کوچک‌تر مجرا دوباره آرایش پیدا می‌کنند.
این فرایند بازآرایی یوتروفیک به داخل نام دارد و در آن سطح مقطع کل دیوارهٔ رگ تغییر نمی‌کند، همان‌گونه که در شکل ۱۷-۹ نشان داده شده است.
در شریان‌های بزرگ‌تری که در پاسخ به افزایش فشار منقبض نمی‌شوند، دیواره در معرض تنش بیشتر قرار می‌گیرد و این تنش پاسخ بازآرایی هیپرتروفیک را تحریک می‌کند و سطح مقطع دیوارهٔ عروق افزایش می‌یابد.
پاسخ هیپرتروفیک اندازهٔ سلول‌های عضلهٔ صاف عروقی را بیشتر می‌کند و ساخت پروتئین‌های اضافی ماتریکس خارج‌سلولی مانند کلاژن و فیبرونکتین را تحریک می‌کند. این مواد استحکام دیواره را افزایش می‌دهند تا رگ بتواند فشار بالاتر را تحمل کند.
بااین‌حال، همین پاسخ هیپرتروفیک عروق بزرگ را نیز سفت‌تر می‌کند که یکی از ویژگی‌های بارز پرفشاری خون مزمن است.
نمونهٔ دیگر زمانی رخ می‌دهد که یک ورید بزرگ، اغلب ورید صافن، در عمل بای‌پس شریان کرونر به‌عنوان گرافت استفاده شود.
وریدها به‌طور طبیعی در معرض فشار بسیار کمتری از شریان‌ها هستند و دیوارهٔ نازک‌تری دارند. اما وقتی ورید به آئورت دوخته و به شریان کرونر متصل می‌شود، در معرض فشار داخل‌مجرا و تنش دیواره‌ای بسیار بالاتر قرار می‌گیرد.
افزایش تنش دیواره باعث هیپرتروفی سلول‌های عضلهٔ صاف و افزایش تشکیل ماتریکس خارج‌سلولی می‌شود که دیوارهٔ ورید را ضخیم و تقویت می‌کند.
در نتیجه، چند ماه پس از کاشت در دستگاه شریانی، ضخامت دیوارهٔ ورید معمولاً شبیه یک شریان می‌شود.
بازآرایی در پاسخ به افزایش مزمن جریان خون
بازآرایی عروقی همچنین هنگامی رخ می‌دهد که یک رگ به‌طور مزمن در معرض افزایش یا کاهش جریان خون قرار گیرد.
ایجاد یک فیستول میان یک شریان بزرگ و یک ورید بزرگ، که عروق کوچک پُرمقاومت و مویرگ‌ها را کاملاً دور می‌زند، نمونهٔ جالبی از بازآرایی شریان و ورید درگیر است.
در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که دیالیز می‌شوند، برای دسترسی عروقی یک فیستول شریانی ـ وریدی مستقیماً میان شریان رادیال و ورید ناحیهٔ آرنج ایجاد می‌شود.
بسته به بازبودن فیستول، سرعت جریان خون در شریان رادیال ممکن است تا ۱۰ تا ۵۰ برابر مقدار طبیعی افزایش یابد.
در اثر جریان زیاد و تنش برشی زیاد روی دیواره، قطر مجرای شریان رادیال به‌تدریج افزایش می‌یابد؛ یعنی بازآرایی به خارج رخ می‌دهد.
در این حالت ضخامت دیواره ممکن است تقریباً بدون تغییر بماند و در نتیجه سطح مقطع دیواره افزایش پیدا می‌کند.
در مقابل، در سمت وریدی فیستول، ضخامت دیواره، قطر مجرا و سطح مقطع دیواره همگی در پاسخ به افزایش فشار و جریان بالا می‌روند؛ یعنی بازآرایی هیپرتروفیک به خارج رخ می‌دهد.
این الگو با این مفهوم سازگار است که افزایش بلندمدت تنش دیواره باعث هیپرتروفی و افزایش ضخامت دیواره در عروق بزرگ می‌شود، درحالی‌که افزایش سرعت جریان و تنش برشی باعث بازآرایی به خارج و افزایش قطر مجرا برای سازگاری با جریان بیشتر می‌شود.
کاهش مزمن فشار و جریان اثرات معکوس دارد
کاهش مزمن فشار خون و جریان خون اثراتی برخلاف موارد بالا دارد.
وقتی جریان خون به‌شدت کاهش پیدا کند، قطر مجرای عروق نیز کوچک‌تر می‌شود؛ و هنگامی که فشار خون کاهش یابد، ضخامت دیوارهٔ عروق معمولاً کمتر می‌شود.
بنابراین بازآرایی عروقی پاسخ تطبیقی مهمی به رشد و تکامل بافت و نیز تغییرات فیزیولوژیک و پاتولوژیک فشار خون و جریان خون بافتی است.
کنترل هومورال گردش خون
مواد ترشح‌شده یا جذب‌شده به مایعات بدن، مانند هورمون‌ها و عوامل ساخته‌شده در بافت‌های موضعی، نیز در تنظیم جریان خون نقش دارند.
بعضی از این مواد در غدد اختصاصی ساخته می‌شوند و از طریق خون به سراسر بدن منتقل می‌گردند.
مواد دیگری در خود بافت‌های موضعی ساخته می‌شوند و فقط اثرات گردش خونی موضعی ایجاد می‌کنند.
از مهم‌ترین عوامل هومورالی مؤثر بر عملکرد گردش خون، موادی هستند که در بخش‌های بعد بررسی می‌شوند.
مواد منقبض‌کنندهٔ عروقی
نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین
نوراپی‌نفرین هورمونی بسیار قدرتمند در انقباض عروق است. اپی‌نفرین از نظر اثر منقبض‌کنندهٔ عروقی ضعیف‌تر است و در برخی بافت‌ها حتی اتساع خفیف عروقی ایجاد می‌کند.
نمونهٔ مهمی از اتساع عروقی ناشی از اپی‌نفرین، اتساع عروق کرونر هنگام افزایش فعالیت قلب است.
هنگامی که دستگاه عصبی سمپاتیک در بیشتر بخش‌های بدن، مانند شرایط استرس یا ورزش، تحریک می‌شود، پایانه‌های عصبی سمپاتیک در بافت‌ها نوراپی‌نفرین آزاد می‌کنند. این ماده قلب را تحریک و وریدها و آرتریول‌ها را منقبض می‌کند.
هم‌زمان، اعصاب سمپاتیک غدهٔ فوق‌کلیه را نیز تحریک می‌کنند تا نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین را وارد خون کند.
این هورمون‌ها سپس در سراسر بدن گردش می‌کنند و تقریباً همان اثراتی را ایجاد می‌کنند که تحریک مستقیم سمپاتیک ایجاد می‌کند. بنابراین یک سامانهٔ دوگانهٔ کنترل وجود دارد:
- تحریک مستقیم عصبی.
- اثر غیرمستقیم نوراپی‌نفرین و/یا اپی‌نفرین موجود در خون.
آنژیوتانسین II
آنژیوتانسین II نیز یکی از منقبض‌کننده‌های بسیار قوی عروقی است. حتی حدود یک‌میلیونیم گرم از آن می‌تواند فشار شریانی یک فرد را ۵۰ mm Hg یا بیشتر افزایش دهد.
آنژیوتانسین II آرتریول‌های کوچک را به‌شدت منقبض می‌کند و اگر این انقباض در یک ناحیهٔ بافتی مجزا رخ دهد، جریان خون آن ناحیه ممکن است دست‌کم به‌طور گذرا به‌شدت کاهش پیدا کند.
هنگامی که سطح پلاسمایی آنژیوتانسین II یا سایر مواد منقبض‌کنندهٔ عروقی به‌طور مزمن بالا باشد، افزایش فشار خون و سازوکارهای کنترل موضعی اغلب جریان خون را تقریباً به سطح طبیعی بازمی‌گردانند.
اهمیت واقعی آنژیوتانسین II به‌عنوان یک منقبض‌کنندهٔ عروقی این است که به‌طور طبیعی بر تعداد زیادی از آرتریول‌های بدن به‌صورت هم‌زمان اثر می‌کند و مقاومت محیطی کل را افزایش می‌دهد. این اثر در شرایط حادی مانند خونریزی به جلوگیری از افت فشار خون کمک می‌کند.
آنژیوتانسین II همچنین دفع سدیم و آب توسط کلیه‌ها را کاهش می‌دهد و از این طریق در کنترل مزمن فشار خون نقش دارد؛ موضوعی که در فصل ۱۹ بررسی می‌شود.
بنابراین این هورمون هم در تنظیم حاد و هم در تنظیم بلندمدت فشار شریانی نقشی یکپارچه دارد.
وازوپرسین
وازوپرسین که هورمون ضدادراری نیز نامیده می‌شود، حتی از آنژیوتانسین II نیز به‌عنوان منقبض‌کنندهٔ عروقی قوی‌تر است و یکی از نیرومندترین مواد منقبض‌کنندهٔ عروقی بدن محسوب می‌شود.
وازوپرسین در سلول‌های عصبی هیپوتالاموس مغز ساخته می‌شود، سپس از طریق آکسون‌های عصبی به هیپوفیز خلفی منتقل می‌شود و از آنجا وارد خون می‌گردد.
در بیشتر شرایط فیزیولوژیک فقط مقادیر بسیار اندکی وازوپرسین ترشح می‌شود.
بااین‌حال، آزمایش‌ها نشان داده‌اند که پس از خونریزی شدید، غلظت وازوپرسین در خون می‌تواند آن‌قدر افزایش پیدا کند که افت فشار شریانی را به‌طور چشمگیری محدود کند. در بعضی موارد، این اثر به‌تنهایی می‌تواند فشار شریانی را تقریباً به سطح طبیعی بازگرداند.
وظیفهٔ اصلی وازوپرسین افزایش شدید بازجذب آب از توبول‌های کلیوی به داخل خون است و بنابراین به کنترل حجم مایعات بدن کمک می‌کند؛ موضوعی که در فصل‌های ۲۸ و ۲۹ بررسی می‌شود.
به همین دلیل این هورمون هورمون ضدادراری نیز نامیده می‌شود.
مواد گشادکنندهٔ عروقی
برادی‌کینین
چندین ماده به نام کینین‌ها هنگامی که در خون و مایعات بافتی بعضی اندام‌ها تشکیل می‌شوند، اتساع شدید عروقی ایجاد می‌کنند.
کینین‌ها پلی‌پپتیدهای کوچکی هستند که به‌وسیلهٔ آنزیم‌های پروتئولیتیک موجود در پلاسما یا مایعات بافتی از α2-گلوبولین‌ها جدا می‌شوند.
یکی از آنزیم‌های پروتئولیتیک مهم در این فرایند کالیکرئین است که به شکل غیرفعال در خون و مایعات بافتی وجود دارد.
کالیکرئین غیرفعال در اثر آسیب و له‌شدگی بافت، التهاب بافت یا اثرات شیمیایی و فیزیکی مشابه بر خون یا بافت‌ها فعال می‌شود.
کالیکرئین فعال بلافاصله بر α2-گلوبولین اثر می‌کند و کینینی به نام کالیدین آزاد می‌کند. کالیدین سپس به‌وسیلهٔ آنزیم‌های بافتی به برادی‌کینین تبدیل می‌شود.
برادی‌کینین پس از تشکیل فقط چند دقیقه باقی می‌ماند، زیرا توسط آنزیم کربوکسی‌پپتیداز یا توسط آنزیم مبدل غیرفعال می‌شود؛ همان آنزیمی که در تبدیل آنژیوتانسین I به آنژیوتانسین II نیز نقش اساسی دارد، همان‌گونه که در فصل ۱۹ توضیح داده می‌شود.
کالیکرئین فعال نیز توسط مهارکنندهٔ کالیکرئین که در مایعات بدن وجود دارد تخریب می‌شود.
برادی‌کینین هم باعث اتساع شدید آرتریول‌ها و هم افزایش نفوذپذیری مویرگ‌ها می‌شود.
برای مثال، تزریق فقط ۱ μg برادی‌کینین به شریان بازویی یک فرد می‌تواند جریان خون بازو را تا ۶ برابر افزایش دهد.
حتی مقادیر کمتر که به‌صورت موضعی در بافت تزریق شوند، می‌توانند به علت افزایش اندازهٔ منافذ مویرگی، ادم قابل‌توجهی ایجاد کنند.
کینین‌ها ظاهراً در تنظیم جریان خون و نشت مایع مویرگی در بافت‌های ملتهب نقش ویژه‌ای دارند.
برادی‌کینین همچنین به‌طور طبیعی به تنظیم جریان خون پوست و نیز غدد بزاقی و دستگاه گوارش کمک می‌کند.
هیستامین
هیستامین تقریباً در همهٔ بافت‌های بدن، هنگامی که بافت آسیب ببیند، ملتهب شود یا دچار واکنش آلرژیک گردد، آزاد می‌شود.
بخش عمدهٔ هیستامین از ماست‌سل‌های بافت آسیب‌دیده و بازوفیل‌های خون منشأ می‌گیرد.
هیستامین اثر گشادکنندهٔ بسیار قوی بر آرتریول‌ها دارد و مانند برادی‌کینین می‌تواند تخلخل مویرگ‌ها را به مقدار زیادی افزایش دهد؛ بنابراین مایع و پروتئین‌های پلاسما از گردش خون به بافت نشت می‌کنند.
در بسیاری از وضعیت‌های پاتولوژیک، اتساع شدید آرتریول‌ها و افزایش نفوذپذیری مویرگی ناشی از هیستامین باعث خروج مقادیر زیادی مایع و پروتئین پلاسما از گردش خون و ورود آن‌ها به بافت می‌شود و ادم ایجاد می‌کند.
اثرات موضعی گشادکننده و ادم‌زای هیستامین به‌ویژه در واکنش‌های آلرژیک بارز هستند و در فصل ۳۵ بررسی می‌شوند.
کنترل عروقی توسط یون‌ها و سایر عوامل شیمیایی
یون‌ها و عوامل شیمیایی مختلفی می‌توانند عروق موضعی را گشاد یا منقبض کنند. برخی اثرات اختصاصی مهم عبارت‌اند از:
- کلسیم: افزایش غلظت یون کلسیم داخل‌سلولی باعث انقباض عروقی می‌شود، زیرا کلسیم به‌طور کلی انقباض عضلهٔ صاف را تحریک می‌کند؛ همان‌گونه که در فصل ۸ توضیح داده شد.
- پتاسیم: افزایش غلظت یون پتاسیم در محدودهٔ فیزیولوژیک باعث اتساع عروقی می‌شود. این اثر ناشی از توان یون پتاسیم در مهار انقباض عضلهٔ صاف است.
- منیزیم: افزایش غلظت یون منیزیم اتساع بسیار قوی عروقی ایجاد می‌کند، زیرا منیزیم انقباض عضلهٔ صاف را مهار می‌کند.
- یون هیدروژن: افزایش غلظت یون هیدروژن، یعنی کاهش pH، باعث اتساع آرتریول‌ها می‌شود. برعکس، کاهش اندک غلظت یون هیدروژن باعث انقباض آرتریول‌ها می‌شود.
- آنیون‌ها: استات و سیترات از آنیون‌هایی هستند که اثر قابل‌توجهی بر عروق دارند و هر دو اتساع خفیف عروقی ایجاد می‌کنند.
- دی‌اکسیدکربن: افزایش غلظت دی‌اکسیدکربن در بیشتر بافت‌ها اتساع متوسط عروقی و در مغز اتساع شدید عروقی ایجاد می‌کند.
دی‌اکسیدکربن موجود در خون همچنین با اثر بر مرکز وازوموتور مغز یک اثر غیرمستقیم بسیار قدرتمند ایجاد می‌کند. این اثر از طریق دستگاه عصبی سمپاتیک منقبض‌کنندهٔ عروق منتقل می‌شود و باعث انقباض گستردهٔ عروق در سراسر بدن می‌گردد.
بیشتر گشادکننده‌ها یا منقبض‌کننده‌های عروقی، اگر متابولیسم بافت را تغییر ندهند، اثر کمی بر جریان خون بلندمدت دارند
در بیشتر مطالعات تجربی، هنگامی که مقادیر زیادی از مواد بسیار قوی منقبض‌کنندهٔ عروق مانند آنژیوتانسین II یا مواد گشادکننده مانند برادی‌کینین به‌طور مزمن تزریق می‌شوند، جریان خون بافتی و برون‌ده قلبی، یعنی مجموع جریان خون همهٔ بافت‌های بدن، معمولاً به‌جز در یکی دو روز نخست تغییر زیادی نمی‌کنند.
چرا با وجود مقادیر بسیار زیاد این مواد وازواکتیو، جریان خون در بیشتر بافت‌ها به‌طور قابل‌توجهی تغییر نمی‌کند؟
پاسخ به یکی از اصول بنیادی عملکرد گردش خون بازمی‌گردد که پیش‌تر توضیح داده شد: هر بافت می‌تواند جریان خون خود را متناسب با نیازهای متابولیک و سایر وظایف اختصاصی خود، به‌طور خودکار تنظیم کند.
تزریق یک منقبض‌کنندهٔ قوی عروقی مانند آنژیوتانسین II ممکن است به‌طور گذرا جریان خون بافتی و برون‌ده قلبی را کاهش دهد، اما اگر متابولیسم بافت را تغییر ندهد، معمولاً در بیشتر بافت‌ها اثر بلندمدت اندکی دارد.
به همین ترتیب، بیشتر گشادکننده‌های عروقی اگر متابولیسم بافت را تغییر ندهند، فقط تغییرات کوتاه‌مدت در جریان خون بافتی و برون‌ده قلبی ایجاد می‌کنند.
بنابراین تا زمانی که فشار شریانی برای پرفیوژن بافت‌ها کافی باشد، جریان خون عموماً بر اساس نیازهای اختصاصی خود بافت تنظیم می‌شود.
کتابنامه
- Annex BH, Cooke JP. مسیرهای جدید در آنژیوژنز و آرتریوژنز درمانی در بیماری شریان محیطی. Circ Res. 2021;128:1944-1957.
- Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF در پیام‌رسانی و بیماری: فراتر از کشف و توسعه. Cell. 2019;176:1248.
- Balistrieri A, Makino A, Yuan JX. پاتوفیزیولوژی و سازوکارهای بیماری‌زای پرفشاری خون ریوی: نقش گیرنده‌های غشایی، کانال‌های یونی و پیام‌رسانی Ca2+. Physiol Rev. 2023;103:1827-1897.
- Cao Y, Langer R, Ferrara N. هدف‌گیری آنژیوژنز در انکولوژی، چشم‌پزشکی و فراتر از آن. Nat Rev Drug Discov. 2023;22:476-495.
- Claassen JAHR, Thijssen DHJ, Panerai RB, Faraci FM. تنظیم جریان خون مغزی در انسان: فیزیولوژی و پیامدهای بالینی خودتنظیمی. Physiol Rev. 2021;101:1487-1559.
- Cracowski JL, Roustit M. ریزگردش خون پوست انسان. Compr Physiol. 2020;10:1105-1154.
- Davis MJ, Earley S, Li YS, Chien S. مکانوتراسداکشن عروقی. Physiol Rev. 2023;103:1247-1421.
- De Ciuceis C, Rizzoni D, Palatini P. ریزگردش خون و ورزش بدنی در پرفشاری خون. Hypertension. 2023;80:730-739.
- Eelen G, Treps L, Li X, Carmeliet P. به‌روزرسانی جنبه‌های پایه و درمانی آنژیوژنز. Circ Res. 2020;127:310-329.
- Garcia V, Sessa WC. نیتریک‌اکسید سنتاز اندوتلیالی: دیدگاه و پیشرفت‌های اخیر. Br J Pharmacol. 2019;176:189-196.
- Hoiland RL, Fisher JA, Ainslie PN. تنظیم گردش خون مغزی به‌وسیلهٔ دی‌اکسیدکربن شریانی. Compr Physiol. 2019;9(3):1101-1154.
- Iadecola C, Smith EE, Anrather J, et al. نورواسکولوم: نقش‌های کلیدی در سلامت مغز و اختلال شناختی؛ بیانیهٔ علمی انجمن قلب آمریکا/انجمن سکتهٔ مغزی آمریکا. Stroke. 2023. DOI: 10.1161/STR.0000000000000431. انتشار آنلاین پیش از چاپ.
- Katona M, Gladwin MT, Straub AC. روشن و خاموش‌کردن کلید ردوکس در ریزگردش خون. Annu Rev Physiol. 2023;85:165-189.
- le Noble FAC, Mourad JJ, Levy BI, Struijker-Boudier HAJ. مهار VEGF و پرفشاری خون: آیا کاهش تراکم ریزعروقی نقشی دارد؟ Hypertension. 2023;80:901-911.
- Mortensen SP, Saltin B. تنظیم جریان خون عضلهٔ اسکلتی در انسان. Exp Physiol. 2014;99:1552-1558.
- Nyberg M, Jones AM. تطابق مصرف O2 و رساندن O2 در عضلهٔ اسکلتی در حال انقباض در سلامت، سالمندی و نارسایی قلبی. Front Physiol. 2022;13:898395. DOI: 10.3389/fphys.2022.898395.
- Patel SA, Nilsson MB, Le X, Cascone T, Jain RK, Heymach JV. سازوکارهای مولکولی و پیامدهای آیندهٔ VEGF/VEGFR در درمان سرطان. Clin Cancer Res. 2023;29(1):30-39.
- Pérez-Gutiérrez L, Ferrara N. زیست‌شناسی و هدف‌گیری درمانی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24:816-834.
- Rizzoni D, Agabiti-Rosei C, De Ciuceis C. مرور وضعیت روز: بازآرایی عروقی در پرفشاری خون. Am J Hypertens. 2023;36:1-13.
- Ross M, Kargl CK, Ferguson R, Gavin TP, Hellsten Y. آنژیوژنز عضلهٔ اسکلتی ناشی از ورزش: اثر سن، جنس، آنژیوکرین‌ها و میانجی‌های سلولی. Eur J Appl Physiol. 2023;123:1415-1432.
- Schaeffer S, Iadecola C. بازنگری واحد نورواسکولار. Nat Neurosci. 2021;24(9):1198-1209.
- Tejero J, Shiva S, Gladwin MT. منابع نیتریک اکسید عروقی و گونه‌های فعال اکسیژن و تنظیم آن‌ها. Physiol Rev. 2019;99:311-379.
- Zehra T, Cupples WA, Braam B. همزمانی بازخورد توبولوگلومرولی در شبکه‌های عروقی کلیه. J Am Soc Nephrol. 2021;32:1293-1304.