فصل ۲۷ — فیلتراسیون گلومرولی، جریان خون کلیوی و کنترل آن‌ها

نخستین مرحله تشکیل ادرار، فیلتراسیون گلومرولی مقدار زیادی مایع از مویرگ‌های گلومرولی به داخل کپسول بومن است؛ تقریباً 180 L/day. بیشتر این مایع فیلترشده دوباره بازجذب می‌شود و تنها حدود 1 L/day برای دفع باقی می‌ماند، هرچند میزان دفع ادرار بسته به مقدار دریافت مایعات بسیار متغیر است. سرعت بالای فیلتراسیون گلومرولی هم به جریان خون بسیار زیاد کلیه‌ها ــ حدود 22% کل برون‌ده قلبی در حالت استراحت ــ و هم به ویژگی‌های خاص غشای مویرگی گلومرول وابسته است. در این فصل نیروهای فیزیکی تعیین‌کننده نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) و نیز مکانیسم‌های فیزیولوژیک تنظیم GFR و جریان خون کلیوی بررسی می‌شوند.

GFR حدود ۲۰٪ جریان پلاسمای کلیوی است

همانند سایر مویرگ‌ها، سرعت فیلتراسیون مایع از مویرگ‌های گلومرولی به دو عامل وابسته است: ۱) تعادل نیروهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی در دو سوی غشای مویرگی؛ و ۲) ضریب فیلتراسیون مویرگی (Kf) که حاصل‌ضرب نفوذپذیری در سطح فیلتراسیون مویرگ‌هاست.

سرعت فیلتراسیون در مویرگ‌های گلومرولی بسیار بیشتر از بیشتر مویرگ‌های بدن است، زیرا فشار هیدروستاتیک گلومرولی بالا و Kf بزرگ است. در یک فرد بالغ متوسط، GFR حدود 125 mL/min یا 180 L/day است. بااین‌حال، GFR به اندازه بدن، جنس و سن فرد بستگی دارد. برای مثال، حتی پس از تعدیل بر اساس اندازه بدن، GFR متوسط در زنان حدود ۱۰٪ کمتر از مردان است؛ این تفاوت در سنین بالاتر کاهش می‌یابد، زیرا افت وابسته به سن GFR در مردان اندکی بیشتر است.

مطالعات در مردان و زنان سالم نشان می‌دهند که با سالمندی طبیعی، GFR به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد؛ احتمالاً در نتیجه تجمع آسیب‌های کوچک و پیری تدریجی نفرون‌ها. از جوانی، یعنی حدود ۱۸ تا ۲۹ سالگی، تا ۷۰ تا ۷۵ سالگی، افراد سالم تقریباً نیمی از نفرون‌های خود را از دست می‌دهند. وجود پاتوفیزیولوژی زمینه‌ای مانند گلومرولونفریت، دیابت یا پرفشاری خون این کاهش را تسریع می‌کند؛ موضوعی که در فصل ۳۲ بحث می‌شود.

بخشی از جریان پلاسمای کلیوی که فیلتر می‌شود، کسر فیلتراسیون (filtration fraction) نام دارد و به‌طور متوسط حدود ۰٫۲ است؛ یعنی تقریباً ۲۰٪ پلاسمایی که از کلیه عبور می‌کند از مویرگ‌های گلومرولی فیلتر می‌شود.

Filtration fraction = GFR / Renal plasma flow

غشای مویرگی گلومرولی شبیه غشای سایر مویرگ‌هاست، با این تفاوت که به‌جای دو لایه معمول، سه لایه اصلی دارد: ۱) سلول‌های اندوتلیال با پوشش گلیکوکالیکس متشکل از گلیکوپروتئین‌ها در سطح لومینال مویرگ؛ ۲) غشای پایه؛ و ۳) یک لایه سلول اپی‌تلیال یعنی پودوسیت‌ها که سطح خارجی غشای پایه مویرگ را احاطه می‌کنند. این سه لایه با هم سد فیلتراسیون را می‌سازند. با وجود سه‌لایه بودن، این سد چندصد برابر بیشتر از غشای معمولی مویرگ آب و مواد محلول را فیلتر می‌کند، ولی در حالت طبیعی فقط مقدار کمی از پروتئین‌های پلاسما از آن عبور می‌کنند.

ویژگی‌های اختصاصی سد فیلتراسیون

سرعت بالای فیلتراسیون تا حدی ناشی از ساختمان ویژه این غشاست. اندوتلیوم مویرگی توسط هزاران سوراخ کوچک به نام فِنِسترا (fenestrae) سوراخ شده است؛ مشابه مویرگ‌های منفذدار کبد، اما با منافذ کوچک‌تر. با وجود نسبتاً بزرگ بودن این منافذ، پروتئین‌های سلول اندوتلیال دارای مقادیر فراوان بارهای منفی ثابت هستند که عبور پروتئین‌های پلاسما را دشوار می‌کنند.

غشای پایه که اندوتلیوم را احاطه کرده، شبکه‌ای از رشته‌های کلاژن و پروتئوگلیکان است و فضاهای بزرگی دارد که آب و مواد محلول کوچک می‌توانند از آن‌ها عبور کنند. بااین‌حال، غشای پایه تا حد زیادی مانع فیلتراسیون پروتئین‌های پلاسما می‌شود؛ بخشی از این اثر ناشی از بارهای الکتریکی منفی قوی پروتئوگلیکان‌هاست.

بخش نهایی غشای گلومرولی، لایه پودوسیت‌ها در سطح خارجی گلومرول است. پودوسیت‌ها پیوسته نیستند، بلکه زوائد دراز و پا‌مانندی به نام پدیسل (pedicel) دارند که سطح خارجی مویرگ‌ها را دربر می‌گیرد. میان این زوائد شکاف‌هایی به نام شکاف فیلتراسیون قرار دارد که توسط دیافراگم‌های نازکی پل زده می‌شوند. این دیافراگم‌ها دارای منافذی هستند که فیلترای گلومرولی از آن‌ها عبور می‌کند.

دیافراگم شکاف فیلتراسیون از چندین پروتئین، از جمله نفرین (nephrin) و پودوسین (podocin)، ساخته شده است. این پروتئین‌ها همراه سایر پروتئین‌های اپی‌تلیال نقش مهمی در محدودکردن فیلتراسیون پروتئین‌های پلاسما دارند. برای مثال، جهش در ژن نفرین به‌تنهایی می‌تواند موجب غیرطبیعی‌شدن یا فقدان دیافراگم‌های شکاف فیلتراسیون و افزایش شدید فیلتراسیون و دفع پروتئین‌های پلاسما، یعنی پروتئینوری، شود. بنابراین تمام لایه‌های دیواره مویرگ گلومرولی سدی در برابر پروتئین‌های پلاسما ایجاد می‌کنند، درحالی‌که عبور سریع آب و بیشتر مواد محلول پلاسما را امکان‌پذیر می‌سازند.

سلول‌های مزانژیال

نوع سلولی دیگری که در عملکرد گلومرول نقش کلیدی دارد، سلول مزانژیال است. این سلول‌ها در اطراف و میان مویرگ‌های گلومرولی قرار دارند و ماتریکس خارج‌سلولی و عوامل دیگری تولید می‌کنند که پشتیبانی ساختمانی و عملکردی مویرگ‌ها را فراهم می‌سازد. سلول‌های مزانژیال بخشی از سد فیلتراسیون گلومرولی نیستند، اما میکروفیلامان‌های مبتنی بر اکتین و میوزین دارند که با غشای پایه گلومرولی تماس دارند و ویژگی انقباضی آن‌ها ممکن است جریان خون در مویرگ‌ها را تغییر دهد.

با افزایش اندازه، قابلیت فیلتراسیون مواد محلول کاهش می‌یابد

غشای مویرگ گلومرولی از بیشتر مویرگ‌های دیگر ضخیم‌تر است، اما در عین حال تخلخل بیشتری دارد و در نتیجه مایع را با سرعت زیادی فیلتر می‌کند. با وجود این سرعت بالا، سد فیلتراسیون انتخابی عمل می‌کند و بر اساس اندازه و بار الکتریکی تعیین می‌کند کدام مولکول‌ها فیلتر شوند.

جدول ۲۷٫۱ اثر اندازه مولکولی را بر قابلیت فیلتراسیون نشان می‌دهد. قابلیت فیلتراسیون ۱٫۰ یعنی ماده به آزادی آب فیلتر می‌شود؛ مقدار ۰٫۷۵ یعنی ماده فقط ۷۵٪ به سرعت آب فیلتر می‌شود. الکترولیت‌هایی مانند سدیم و مولکول‌های آلی کوچک مانند گلوکز آزادانه فیلتر می‌شوند. هرچه وزن مولکولی به وزن آلبومین نزدیک‌تر می‌شود، قابلیت فیلتراسیون به‌سرعت کاهش می‌یابد و به صفر نزدیک می‌شود.

جدول ۲۷٫۱ — قابلیت فیلتراسیون مواد در مویرگ‌های گلومرولی بر اساس وزن مولکولی

ماده	وزن مولکولی	قابلیت فیلتراسیون
آب	۱۸	۱٫۰
سدیم	۲۳	۱٫۰
گلوکز	۱۸۰	۱٫۰
اینولین	۵۵۰۰	۱٫۰
میوگلوبین	۱۷٬۰۰۰	۰٫۷۵
آلبومین	۶۹٬۰۰۰	۰٫۰۰۵

مولکول‌های بزرگ با بار منفی کمتر از مولکول‌های هم‌اندازه با بار مثبت فیلتر می‌شوند

قطر مولکولی آلبومین پلاسما فقط حدود 6 nm است، درحالی‌که قطر منافذ غشای سلول اندوتلیال گلومرولی حدود 8 nm (80 Å) در نظر گرفته می‌شود. بااین‌حال آلبومین به‌علت بار منفی خود و دافعه الکترواستاتیک ناشی از بارهای منفی گلیکوپروتئین‌های دیواره مویرگ گلومرولی از فیلتراسیون محدود می‌شود.

شکل ۲۷٫۴ نشان می‌دهد بار الکتریکی چگونه فیلتراسیون دکستران‌های با وزن مولکولی مختلف را تغییر می‌دهد. دکستران‌ها پلی‌ساکاریدهایی هستند که می‌توان آن‌ها را به‌صورت خنثی، با بار منفی یا با بار مثبت ساخت. در هر شعاع مولکولی معین، مولکول‌های با بار مثبت بسیار آسان‌تر از مولکول‌های با بار منفی فیلتر می‌شوند. دکستران خنثی نیز از دکستران منفی هم‌وزن آسان‌تر فیلتر می‌شود. علت این تفاوت، بارهای منفی غشای پایه و پودوسیت‌هاست که راه مهمی برای محدودکردن عبور مولکول‌های بزرگ با بار منفی، از جمله پروتئین‌های پلاسما، فراهم می‌کنند.

نفروپاتی با تغییرات حداقل و افزایش نفوذپذیری گلومرولی به پروتئین‌های پلاسما

در نفروپاتی با تغییرات حداقل (minimal-change nephropathy)، نفوذپذیری گلومرول‌ها به پروتئین‌های پلاسما افزایش می‌یابد، حتی اگر در میکروسکوپ نوری معمولی طبیعی به نظر برسند. در میکروسکوپ الکترونی با بزرگنمایی بالا، پودوسیت‌ها معمولاً صاف‌شده‌اند و زوائد پایی ممکن است از غشای پایه گلومرولی جدا شده باشند؛ حالتی که محوشدن زوائد پودوسیتی نامیده می‌شود.

علت نفروپاتی با تغییرات حداقل روشن نیست، اما احتمالاً دست‌کم تا حدی به پاسخ ایمنی و ترشح غیرطبیعی سیتوکین‌ها از سلول‌های T مربوط است که به پودوسیت‌ها آسیب می‌زند و نفوذپذیری آن‌ها را نسبت به برخی پروتئین‌های با وزن مولکولی پایین‌تر، به‌ویژه آلبومین، افزایش می‌دهد. این افزایش نفوذپذیری باعث می‌شود پروتئین‌ها از مویرگ‌های گلومرولی فیلتر و در ادرار دفع شوند؛ وضعیتی که پروتئینوری یا آلبومینوری نام دارد. این بیماری در کودکان خردسال شایع‌تر است، اما در بزرگسالان نیز، به‌ویژه افراد مبتلا به اختلالات خودایمنی، رخ می‌دهد.

GFR برابر حاصل‌ضرب Kf گلومرولی در فشار خالص فیلتراسیون در عرض مویرگ‌های گلومرولی است:

فشار خالص فیلتراسیون حاصل جمع جبری نیروهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی است که فیلتراسیون از مویرگ گلومرولی را تقویت یا مهار می‌کنند.

این نیروها عبارت‌اند از: ۱) فشار هیدروستاتیک داخل مویرگ گلومرولی (PG) که فیلتراسیون را تقویت می‌کند؛ ۲) فشار هیدروستاتیک کپسول بومن (PB) در خارج مویرگ که با فیلتراسیون مخالفت می‌کند؛ ۳) فشار اسمزی کلوئیدی پروتئین‌های پلاسما در مویرگ گلومرولی (πG) که با فیلتراسیون مخالفت می‌کند؛ و ۴) فشار اسمزی کلوئیدی پروتئین‌های موجود در کپسول بومن (πB) که فیلتراسیون را تقویت می‌کند. در حالت طبیعی، غلظت پروتئین در فیلترای گلومرولی آن‌قدر کم است که فشار اسمزی کلوئیدی مایع کپسول بومن صفر در نظر گرفته می‌شود.

مقادیر طبیعی تعیین‌کننده‌های GFR مستقیماً در انسان اندازه‌گیری نشده‌اند و از مطالعات حیوانی، از جمله سگ، رت و موش، برآورد شده‌اند. بر این اساس، نیروهای تقریبی موافق و مخالف فیلتراسیون گلومرولی در انسان سالم چنین‌اند:

برخی از این مقادیر در شرایط فیزیولوژیک مختلف می‌توانند به‌طور قابل‌توجهی تغییر کنند، درحالی‌که برخی دیگر عمدتاً در بیماری‌ها دگرگون می‌شوند.

Kf حاصل‌ضرب هدایت هیدرولیکی در سطح مویرگ‌های گلومرولی است. Kf مستقیماً قابل اندازه‌گیری نیست، اما می‌توان آن را به‌طور تجربی با تقسیم GFR بر فشار خالص فیلتراسیون برآورد کرد:

از آنجا که GFR کل دو کلیه حدود 125 mL/min و فشار خالص فیلتراسیون حدود 10 mmHg است، Kf طبیعی تقریباً 12.5 mL/min/mmHg فشار فیلتراسیون است. اگر Kf به ازای هر ۱۰۰ گرم وزن کلیه بیان شود، میانگین آن حدود 4.2 mL/min/mmHg است؛ یعنی تقریباً ۴۰۰ برابر Kf بیشتر سامانه‌های مویرگی دیگر بدن. همین Kf بالا یکی از علل سرعت زیاد فیلتراسیون مایع از مویرگ‌های گلومرولی است.

افزایش Kf، GFR را بالا می‌برد و کاهش Kf، GFR را کم می‌کند؛ اما تغییر Kf مکانیسم اصلی تنظیم روزمره GFR نیست. برخی بیماری‌ها Kf را با کاهش تعداد مویرگ‌های گلومرولی فعال و در نتیجه کاهش سطح فیلتراسیون، یا با افزایش ضخامت غشای مویرگی گلومرول و کاهش هدایت هیدرولیکی، پایین می‌آورند. برای مثال، پرفشاری خون مزمن و کنترل‌نشده می‌تواند با ضخیم‌کردن غشای پایه مویرگ گلومرولی و در نهایت آسیب شدید مویرگ‌ها و از دست رفتن عملکرد آن‌ها، Kf را به‌تدریج کاهش دهد.

اندازه‌گیری مستقیم فشار هیدروستاتیک کپسول بومن و نقاط مختلف توبول پروگزیمال در حیوانات آزمایشگاهی با میکروپیپت نشان می‌دهد که برآورد معقول فشار کپسول بومن در انسان در حالت طبیعی حدود 18 mmHg است. افزایش این فشار GFR را کاهش و کاهش آن GFR را افزایش می‌دهد. بااین‌حال، تغییر فشار کپسول بومن در حالت طبیعی مکانیسم اصلی تنظیم GFR نیست.

در برخی وضعیت‌های پاتوفیزیولوژیک همراه با انسداد مجاری ادراری، فشار کپسول بومن ممکن است به‌شدت بالا رود و GFR را به مقدار قابل‌توجهی کاهش دهد. برای مثال، رسوب کلسیم یا اسیداوریک می‌تواند سنگ‌هایی بسازد که در مجاری ادراری، اغلب در حالب، گیر کنند؛ خروج ادرار را مسدود سازند و فشار کپسول بومن را بالا ببرند. این وضعیت GFR را کاهش می‌دهد و اگر انسداد برطرف نشود، در نهایت می‌تواند موجب هیدرونفروز ــ اتساع و گشادشدن لگنچه و کالیس‌های کلیه ــ و آسیب یا حتی تخریب کلیه شود.

هنگامی که خون از شریانچه آوران وارد مویرگ‌های گلومرولی و سپس شریانچه وابران می‌شود، غلظت پروتئین‌های پلاسما حدود ۲۰٪ افزایش می‌یابد. علت آن این است که تقریباً یک‌پنجم مایع داخل مویرگ‌های گلومرولی به کپسول بومن فیلتر می‌شود و در نتیجه پروتئین‌های پلاسمایی که فیلتر نشده‌اند غلیظ‌تر می‌شوند. اگر فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای ورودی به مویرگ گلومرولی 28 mmHg باشد، در انتهای وابران معمولاً به حدود 36 mmHg می‌رسد. بنابراین میانگین فشار اسمزی کلوئیدی پروتئین‌های پلاسما در مویرگ گلومرولی حدود 32 mmHg است.

دو عامل بر فشار اسمزی کلوئیدی مویرگ گلومرولی اثر می‌گذارند: ۱) فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای شریانی؛ و ۲) کسری از پلاسما که توسط مویرگ‌های گلومرولی فیلتر می‌شود، یعنی کسر فیلتراسیون. افزایش فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای شریانی، فشار اسمزی کلوئیدی مویرگ گلومرولی را بالا می‌برد و در نتیجه تمایل به کاهش GFR دارد.

با افزایش جریان خون کلیوی، در ابتدا بخش کوچک‌تری از پلاسما در مویرگ‌های گلومرولی فیلتر می‌شود؛ بنابراین فشار اسمزی کلوئیدی گلومرولی کندتر افزایش می‌یابد و اثر مهاری آن بر GFR کمتر می‌شود. در نتیجه، حتی اگر فشار هیدروستاتیک گلومرولی ثابت بماند، افزایش جریان خون به گلومرول تمایل دارد GFR را بالا ببرد و کاهش جریان خون گلومرولی تمایل دارد GFR را کم کند.

فشار هیدروستاتیک مویرگ گلومرولی در حالت طبیعی حدود 60 mmHg برآورد می‌شود. تغییرات این فشار مهم‌ترین وسیله تنظیم فیزیولوژیک GFR هستند؛ افزایش فشار هیدروستاتیک گلومرولی GFR را افزایش می‌دهد و کاهش آن GFR را کم می‌کند.

فشار هیدروستاتیک گلومرولی توسط سه متغیر که هرکدام تحت کنترل فیزیولوژیک‌اند تعیین می‌شود: ۱) فشار شریانی؛ ۲) مقاومت شریانچه آوران؛ و ۳) مقاومت شریانچه وابران. افزایش فشار شریانی تمایل دارد فشار هیدروستاتیک گلومرولی و در نتیجه GFR را بالا ببرد؛ اما همان‌طور که بعداً بحث می‌شود، مکانیسم‌های خودتنظیمی این اثر را تعدیل می‌کنند و با نوسان فشار شریانی، فشار گلومرولی را نسبتاً ثابت نگه می‌دارند.

تغییرات معکوس در این عوامل معمولاً GFR را افزایش می‌دهند. AP: فشار شریانی سیستمیک؛ GFR: نرخ فیلتراسیون گلومرولی؛ Kf: ضریب فیلتراسیون گلومرولی؛ PB: فشار هیدروستاتیک کپسول بومن؛ πG: فشار اسمزی کلوئیدی مویرگ گلومرولی؛ PG: فشار هیدروستاتیک مویرگ گلومرولی؛ RA: مقاومت شریانچه آوران؛ RE: مقاومت شریانچه وابران.

«این مکانیسم» فشار هیدروستاتیک گلومرولی را افزایش می‌دهد و تا زمانی که افزایش مقاومت وابران جریان خون کلیوی را بیش از حد کاهش ندهد، GFR اندکی افزایش می‌یابد. بااین‌حال، چون تنگی شریانچه وابران جریان خون کلیوی را نیز کم می‌کند، با افزایش مقاومت وابران، کسر فیلتراسیون و فشار اسمزی کلوئیدی گلومرولی افزایش می‌یابند. اگر تنگی شریانچه وابران شدید باشد ــ بیش از حدود سه برابر شدن مقاومت وابران ــ افزایش فشار اسمزی کلوئیدی از افزایش فشار هیدروستاتیک مویرگ گلومرولی که در اثر تنگی وابران ایجاد شده است فراتر می‌رود. در این حالت، نیروی خالص فیلتراسیون کاهش می‌یابد و GFR کم می‌شود.

بنابراین تنگی شریانچه وابران اثر دو‌فازی بر GFR دارد. در درجات متوسط تنگی، GFR اندکی افزایش می‌یابد؛ اما با تنگی شدید، GFR کاهش پیدا می‌کند. علت اصلی افت نهایی GFR این است که با شدیدتر شدن تنگی وابران، جریان پلاسمای کلیوی به‌طور پیشرونده کاهش می‌یابد، کسر فیلتراسیون و غلظت پروتئین پلاسما در گلومرول افزایش می‌یابد و به‌علت اثر دونان (Donnan effect) فشار اسمزی کلوئیدی به‌صورت سریع و غیرخطی بالا می‌رود. هرچه غلظت پروتئین بیشتر باشد، به‌دلیل برهم‌کنش یون‌های متصل به پروتئین‌های پلاسما که خود اثر اسمزی دارند، فشار اسمزی کلوئیدی با سرعت بیشتری افزایش می‌یابد؛ همان‌طور که در فصل ۱۶ بحث شد.

در جمع‌بندی، تنگی شریانچه آوران GFR را کاهش می‌دهد. اثر تنگی شریانچه وابران به شدت آن بستگی دارد: تنگی خفیف تا متوسط وابران GFR را افزایش می‌دهد، اما تنگی شدید وابران، یعنی بیش از حدود سه برابر شدن مقاومت، تمایل دارد GFR را کاهش دهد.

در یک فرد سالم ۷۰ کیلوگرمی، جریان خون مجموع دو کلیه حدود 1100 mL/min، یعنی تقریباً ۲۲٪ برون‌ده قلبی است. مانند GFR، جریان خون کلیوی برحسب اندازه بدن، سن و جنس فرد تغییر می‌کند. با توجه به اینکه دو کلیه فقط حدود ۰٫۴٪ وزن کل بدن را تشکیل می‌دهند، دریافت این حجم بالای خون در مقایسه با سایر اندام‌ها بسیار چشمگیر است.

مانند سایر بافت‌ها، خون مواد غذایی را به کلیه‌ها می‌رساند و مواد زاید را دور می‌کند؛ اما جریان خون زیاد کلیه‌ها بسیار فراتر از این نیاز متابولیک است. هدف این جریان اضافی، فراهم‌کردن پلاسمای کافی برای سرعت بالای فیلتراسیون گلومرولی است که برای تنظیم دقیق حجم مایعات بدن و غلظت مواد محلول ضروری است. بنابراین مکانیسم‌های تنظیم جریان خون کلیوی به‌طور نزدیک با کنترل GFR و عملکردهای دفعی کلیه مرتبط‌اند.

جریان خون کلیوی و مصرف اکسیژن

به ازای هر گرم وزن، کلیه‌ها در حالت طبیعی تقریباً دو برابر مغز اکسیژن مصرف می‌کنند، اما جریان خون آن‌ها تقریباً هفت برابر مغز است. بنابراین اکسیژن تحویلی به کلیه‌ها بسیار بیش از نیاز متابولیک آن‌هاست و استخراج شریانی–وریدی اکسیژن در کلیه نسبت به بیشتر بافت‌های دیگر پایین است.

بخش بزرگی از اکسیژن مصرفی کلیه به سرعت بالای بازجذب فعال سدیم توسط توبول‌های کلیوی مربوط است. اگر جریان خون کلیوی و GFR کاهش یابد و سدیم کمتری فیلتر شود، سدیم کمتری بازجذب و اکسیژن کمتری مصرف می‌شود. بنابراین مصرف اکسیژن کلیه متناسب با بازجذب توبولی سدیم تغییر می‌کند؛ بازجذبی که خود ارتباط نزدیکی با GFR و مقدار سدیم فیلترشده دارد. اگر فیلتراسیون گلومرولی کاملاً متوقف شود، بازجذب سدیم نیز متوقف می‌شود و مصرف اکسیژن به حدود یک‌چهارم مقدار طبیعی می‌رسد. این مصرف باقی‌مانده بیانگر نیازهای متابولیک پایه سلول‌های کلیوی است.

تعیین‌کننده‌های جریان خون کلیوی

جریان خون کلیوی (RBF) برابر است با اختلاف فشار هیدروستاتیک بین شریان کلیوی و ورید کلیوی تقسیم بر مقاومت عروقی کل کلیه:

RBF = (Renal artery pressure − Renal vein pressure) / Total renal vascular resistance

فشار شریان کلیوی تقریباً برابر فشار شریانی سیستمیک است و فشار ورید کلیوی در بیشتر شرایط به‌طور متوسط حدود 3–4 mmHg است. مانند سایر بسترهای عروقی، مقاومت عروقی کل کلیه حاصل جمع مقاومت بخش‌های مختلف عروقی، از جمله شریان‌ها، شریانچه‌ها، مویرگ‌ها و وریدهاست.

جدول ۲۷٫۳ — فشارهای تقریبی و مقاومت‌های عروقی در گردش یک کلیه طبیعی

رگ	فشار در ابتدای رگ (mmHg)	فشار در انتهای رگ (mmHg)	درصد از مقاومت عروقی کل کلیه
شریان کلیوی	۱۰۰	۱۰۰	≈۰٪
شریان‌های بین‌لوبی، قوسی و بین‌لوبولی	≈۱۰۰	۸۵	≈۱۶٪
شریانچه آوران	۸۵	۶۰	≈۲۶٪
مویرگ‌های گلومرولی	۶۰	۵۹	≈۱٪
شریانچه وابران	۵۹	۱۸	≈۴۳٪
مویرگ‌های دورتوبولی	۱۸	۸	≈۱۰٪
وریدهای بین‌لوبی، بین‌لوبولی و قوسی	۸	۴	≈۴٪
ورید کلیوی	۴	≈۴	≈۰٪

اگرچه تغییر فشار شریانی تا حدی بر جریان خون کلیوی اثر دارد، کلیه‌ها مکانیسم‌های مؤثری دارند که در محدوده فشار شریانی تقریباً 80–170 mmHg جریان خون کلیوی و GFR را نسبتاً ثابت نگه می‌دارند؛ فرایندی که خودتنظیمی (autoregulation) نام دارد. این توانایی توسط مکانیسم‌های ذاتی کلیه ایجاد می‌شود.

جریان خون وازا رکتا در مدولای کلیه نسبت به قشر کم است

قسمت خارجی کلیه، یعنی قشر، بیشتر جریان خون کلیه را دریافت می‌کند. مدولا تنها حدود ۱ تا ۲٪ جریان خون کلیه را دریافت می‌کند. خون‌رسانی مدولا توسط بخش تخصص‌یافته‌ای از سامانه مویرگ‌های دورتوبولی به نام وازا رکتا انجام می‌شود. این عروق در کنار قوس‌های هنله به داخل مدولا پایین می‌روند و همراه آن‌ها به قشر بازمی‌گردند و سپس به سیستم وریدی تخلیه می‌شوند. همان‌طور که در فصل ۲۹ بحث می‌شود، وازا رکتا نقش مهمی در توانایی کلیه برای تشکیل ادرار غلیظ دارد.

متغیری از تعیین‌کننده‌های GFR که بیشترین تغییرپذیری و بیشترین قابلیت کنترل فیزیولوژیک را دارد، فشار هیدروستاتیک گلومرولی است. این متغیر تحت تأثیر دستگاه عصبی سمپاتیک، هورمون‌ها، اتوکوئیدها ــ مواد وازواکتیوی که در کلیه آزاد می‌شوند و به‌طور موضعی اثر می‌کنند ــ و سایر کنترل‌های بازخوردی ذاتی کلیه قرار دارد.

مکانیسم‌های بازخوردی ذاتی کلیه‌ها، با وجود تغییرات قابل‌توجه فشار شریانی، جریان خون کلیوی و GFR را نسبتاً ثابت نگه می‌دارند. این مکانیسم‌ها حتی در کلیه‌ای که از بدن خارج شده ولی با خون پرفیوژن می‌شود و از اثرهای سیستمیک مستقل است، همچنان فعال‌اند. این ثابت‌ماندن نسبی جریان خون کلیوی و GFR خودتنظیمی نام دارد.

در بیشتر بافت‌ها غیر از کلیه، هدف اصلی خودتنظیمی جریان خون حفظ تحویل طبیعی اکسیژن و مواد غذایی و برداشت مواد زاید متابولیک با وجود تغییر فشار شریانی است. در کلیه، جریان خون طبیعی بسیار بیش از مقداری است که برای این نیازها لازم است. وظیفه اصلی خودتنظیمی کلیوی، حفظ GFR نسبتاً ثابت و امکان کنترل دقیق دفع آب و مواد محلول است.

کلیه‌ها دارای مکانیسم ویژه‌ای به نام بازخورد توبولوگلومرولی (TGF) هستند که تغییرات غلظت کلرید سدیم در ماکولا دنسا را به کنترل مقاومت شریانچه‌های کلیوی و خودتنظیمی GFR مرتبط می‌کند. این بازخورد کمک می‌کند تحویل NaCl به توبول دیستال نسبتاً ثابت بماند و از نوسان‌های بی‌مورد دفع کلیوی جلوگیری شود.

در بسیاری از شرایط، این بازخورد جریان خون کلیوی و GFR را به‌طور موازی خودتنظیم می‌کند. بااین‌حال چون هدف اختصاصی آن پایدارکردن تحویل NaCl به توبول دیستال است، گاهی GFR به قیمت تغییر جریان خون کلیوی خودتنظیم می‌شود. در شرایط دیگری نیز تغییر اولیه در بازجذب NaCl توبولی می‌تواند از طریق این مکانیسم خود باعث تغییر GFR شود.

مکانیسم TGF دو مؤلفه دارد که با هم GFR را کنترل می‌کنند: ۱) مکانیسم بازخوردی شریانچه آوران؛ و ۲) مکانیسم بازخوردی شریانچه وابران. این دو به آرایش آناتومیک اختصاصی دستگاه جوکستاگلومرولی وابسته‌اند.

دستگاه جوکستاگلومرولی از سلول‌های ماکولا دنسا در بخش ابتدایی توبول دیستال و سلول‌های جوکستاگلومرولی در دیواره شریانچه‌های آوران و وابران تشکیل شده است. ماکولا دنسا گروهی تخصص‌یافته از سلول‌های اپی‌تلیال توبول دیستال است که در تماس نزدیک با شریانچه‌های آوران و وابران قرار می‌گیرد. سلول‌های ماکولا دنسا دستگاه گلژی دارند که ارگانل‌های ترشحی داخل سلولی آن به سمت شریانچه‌ها جهت گرفته‌اند؛ یافته‌ای که نشان می‌دهد ممکن است ماده‌ای را به سمت شریانچه‌ها ترشح کنند.

افزایش NaCl ماکولا دنسا موجب تنگی شریانچه آوران و کاهش آزادشدن رنین می‌شود؛ کاهش NaCl اثر معکوس دارد

سلول‌های ماکولا دنسا تغییر تحویل NaCl به توبول دیستال را از طریق پیام‌هایی حس می‌کنند که کاملاً شناخته نشده‌اند، اما احتمالاً آدنوزین در آن‌ها نقش دارد. افزایش GFR تمایل دارد تحویل NaCl به ماکولا دنسا را افزایش دهد. این افزایش، هم‌انتقال‌دهنده سدیم–پتاسیم–کلر را در این سلول‌ها فعال می‌کند، باعث دپلاریزاسیون و آزادشدن ATP می‌شود. ATP در نهایت به آدنوزین تبدیل می‌شود و آدنوزین شریانچه آوران را منقبض می‌کند؛ در نتیجه فشار هیدروستاتیک گلومرولی کاهش یافته و GFR به سمت مقدار طبیعی بازمی‌گردد.

عوامل دیگری نیز ممکن است در انتقال پیام از ماکولا دنسا به شریانچه‌های آوران و وابران یا در تغییر حساسیت TGF نقش داشته باشند. برای مثال، آنژیوتانسین II حساسیت TGF را افزایش می‌دهد، درحالی‌که نیتریک‌اکسید و برخی پروستاگلاندین‌ها آن را کاهش می‌دهند. این تعدیل‌کننده‌ها برای تنظیم دفع NaCl اهمیت دارند.

برای مثال، افزایش دریافت NaCl و گسترش حجم مایع خارج‌سلولی باعث کاهش آزادشدن رنین و تشکیل آنژیوتانسین II می‌شود. این تغییرات از چند راه بازجذب توبولی سدیم را کاهش و دفع سدیم را افزایش می‌دهند. کاهش آنژیوتانسین II همچنین حساسیت TGF را کم می‌کند و اجازه می‌دهد NaCl بیشتری به ماکولا دنسا و توبول‌های دیستال برسد، بدون آنکه تنگی شریانچه آوران ناشی از TGF و کاهش GFR رخ دهد.

کاهش GFR اثر معکوس دارد: تحویل NaCl به سلول‌های ماکولا دنسا آهسته می‌شود و دو پاسخ ایجاد می‌کند: ۱) مقاومت جریان خون در شریانچه آوران کاهش می‌یابد؛ این کار فشار هیدروستاتیک گلومرولی را بالا می‌برد و GFR را به سمت طبیعی بازمی‌گرداند؛ و ۲) آزادشدن رنین از سلول‌های جوکستاگلومرولی شریانچه‌های آوران و وابران، که محل اصلی ذخیره رنین‌اند، افزایش می‌یابد. رنین تشکیل آنژیوتانسین I و سپس آنژیوتانسین II را افزایش می‌دهد؛ آنژیوتانسین II شریانچه وابران را منقبض می‌کند، فشار هیدروستاتیک گلومرولی را بالا می‌برد و به بازگرداندن GFR کمک می‌کند.

این دو مؤلفه بازخورد توبولوگلومرولی با تکیه بر ساختمان اختصاصی دستگاه جوکستاگلومرولی، به شریانچه‌های آوران و وابران پیام می‌دهند و طی تغییرات فشار شریانی، GFR را به‌طور مؤثر خودتنظیم می‌کنند. هنگامی که هر دو مکانیسم با هم فعال‌اند، حتی با نوسان زیاد فشار شریانی در محدوده حدود 75–160 mmHg، GFR فقط چند درصد تغییر می‌کند.

مهار تشکیل آنژیوتانسین II در هیپوپرفیوژن کلیوی، GFR را بیشتر کاهش می‌دهد

همان‌طور که پیش‌تر بیان شد، اثر تنگ‌کننده ترجیحی آنژیوتانسین II بر شریانچه وابران کمک می‌کند هنگام افت فشار پرفیوژن کلیه از کاهش شدید فشار هیدروستاتیک گلومرولی و GFR جلوگیری شود. داروهایی که تشکیل آنژیوتانسین II را مهار می‌کنند، مانند مهارکننده‌های ACE، یا اثر آن را مسدود می‌کنند، مانند آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II، ممکن است هنگام افت فشار شریان کلیوی GFR را بیش از حد معمول کاهش دهند.

بنابراین یک عارضه مهم استفاده از این داروها در بیماران مبتلا به پرفشاری خون ناشی از تنگی شریان کلیوی، کاهش شدید GFR است که در برخی موارد می‌تواند نارسایی حاد کلیه ایجاد کند. بااین‌حال، داروهای مهارکننده آنژیوتانسین II در بسیاری از بیماران مبتلا به پرفشاری خون، نارسایی احتقانی قلب و بیماری‌های دیگر درمان‌های مهمی هستند، مشروط بر اینکه بیمار از نظر افت شدید GFR پایش شود.

مکانیسم دیگری که به حفظ نسبتاً ثابت جریان خون کلیوی و GFR کمک می‌کند، توانایی خود عروق در مقاومت در برابر کشیده‌شدن هنگام افزایش فشار شریانی است؛ این پاسخ مکانیسم میوژنیک نام دارد. مطالعات عروق منفرد، به‌ویژه شریانچه‌ها، نشان داده‌اند که افزایش کشش یا تنش دیواره باعث انقباض عضله صاف عروقی می‌شود. کشیده‌شدن دیواره ورود یون کلسیم از مایع خارج‌سلولی به سلول را افزایش می‌دهد و موجب انقباض می‌شود. این انقباض از کشیده‌شدن بیش از حد عروق جلوگیری و با بالا بردن مقاومت عروقی، افزایش بیش از حد جریان خون کلیوی و GFR در پاسخ به افزایش فشار شریانی را محدود می‌کند.

اگرچه مکانیسم میوژنیک در بیشتر شریانچه‌های بدن فعال است، برخی فیزیولوژیست‌ها اهمیت آن را در خودتنظیمی RBF و GFR زیر سؤال برده‌اند، زیرا این مکانیسم حساس به فشار راهی برای تشخیص مستقیم تغییر خودِ جریان خون کلیوی یا GFR ندارد. از سوی دیگر، ممکن است نقش آن در محافظت کلیه در برابر آسیب ناشی از پرفشاری خون مهم‌تر باشد. در پاسخ به افزایش ناگهانی فشارخون، تنگی میوژنیک شریانچه‌های آوران ظرف چند ثانیه ایجاد می‌شود و انتقال فشار بالای شریانی به مویرگ‌های گلومرولی را کاهش می‌دهد.

مصرف زیاد پروتئین و هیپرگلیسمی جریان خون کلیوی و GFR را افزایش می‌دهند

اگرچه RBF و GFR در بیشتر شرایط نسبتاً پایدارند، در بعضی وضعیت‌ها تغییرات قابل‌توجهی دارند. برای مثال، دریافت زیاد پروتئین جریان خون کلیوی و GFR را افزایش می‌دهد. در رژیم پرپروتئین طولانی‌مدت، مانند مصرف مقادیر زیاد گوشت، بخشی از افزایش GFR و RBF ناشی از رشد کلیه‌هاست. اما حتی طی 1–2 h پس از یک وعده پرپروتئین، GFR و جریان خون کلیوی حدود 20–30% افزایش می‌یابند.

توضیح محتمل این است که هضم پروتئین، اسیدهای آمینه را وارد خون می‌کند و این اسیدهای آمینه در توبول پروگزیمال بازجذب می‌شوند. چون اسیدهای آمینه و سدیم در توبول پروگزیمال با هم و از طریق هم‌انتقال بازجذب می‌شوند، افزایش بازجذب اسیدهای آمینه بازجذب سدیم را نیز افزایش می‌دهد. در نتیجه NaCl کمتری به ماکولا دنسا می‌رسد و بازخورد توبولوگلومرولی باعث کاهش مقاومت شریانچه آوران می‌شود. کاهش مقاومت آوران، RBF و GFR را افزایش می‌دهد؛ به‌طوری‌که دفع سدیم تقریباً طبیعی باقی می‌ماند و هم‌زمان دفع مواد زاید متابولیسم پروتئین مانند اوره افزایش می‌یابد.

مکانیسم مشابهی ممکن است افزایش شدید جریان خون کلیوی و GFR در هیپرگلیسمی شدیدِ دیابت کنترل‌نشده را توضیح دهد. گلوکز نیز مانند برخی اسیدهای آمینه همراه سدیم در توبول پروگزیمال بازجذب می‌شود. افزایش تحویل گلوکز به توبول‌ها باعث بازجذب اضافی سدیم همراه گلوکز می‌شود و غلظت NaCl در ماکولا دنسا را کاهش می‌دهد. در نتیجه، بازخورد توبولوگلومرولی موجب اتساع شریانچه آوران و افزایش RBF و GFR می‌شود.

این مثال‌ها نشان می‌دهند که خودِ RBF و GFR متغیرهای اصلی تحت کنترل TGF نیستند. هدف اصلی این بازخورد، تضمین تحویل نسبتاً ثابت NaCl به توبول دیستال است؛ جایی که پردازش نهایی ادرار انجام می‌شود. بنابراین اختلالاتی که بازجذب NaCl را در بخش‌های توبولی پیش از ماکولا دنسا افزایش می‌دهند، اغلب RBF و GFR را بالا می‌برند تا تحویل NaCl به بخش دیستال دوباره به سمت طبیعی برگردد و دفع طبیعی سدیم و آب حفظ شود.

وقتی بازجذب توبول پروگزیمال کاهش یابد، توالی معکوس رخ می‌دهد. برای مثال، آسیب توبول پروگزیمال در مسمومیت با فلزات سنگین مانند جیوه یا مصرف دوزهای بالای برخی داروها مانند تتراسایکلین‌ها، توان بازجذب NaCl را کاهش می‌دهد. در نتیجه مقدار زیادی NaCl به توبول دیستال می‌رسد و بدون جبران مناسب می‌تواند به‌سرعت کاهش شدید حجم ایجاد کند. یکی از پاسخ‌های جبرانی مهم، تنگی عروق کلیوی با واسطه بازخورد توبولوگلومرولی است. این مثال‌ها بار دیگر نشان می‌دهند که این بازخورد برای رساندن مقدار مناسب NaCl، سایر مواد محلول مایع توبولی و حجم مایع به توبول دیستال اهمیت دارد تا مقدار مناسب آن‌ها در ادرار دفع شود.

سایر عوامل مؤثر بر جریان خون کلیوی و GFR

جریان خون کلیوی و GFR در بدو تولد پایین‌اند، در حدود ۲ سالگی به مقادیر نزدیک بزرگسالان می‌رسند و در صورت نبود بیماری کلیوی تا دهه چهارم زندگی نسبتاً ثابت می‌مانند. پس از آن، GFR حدود ۵ تا ۱۰٪ در هر دهه کاهش می‌یابد، هرچند اختلاف فردی قابل‌توجه است. این افت با کمبود نیتریک‌اکسید، افزایش استرس اکسیداتیو و از دست‌رفتن نفرون‌های عملکردی همراه است؛ تغییراتی که احتمالاً تا حدی با افزایش فشارخون، اختلالات متابولیک و سایر آسیب‌های تجمعی گلومرولی در سالمندی ارتباط دارند.

جدول ۲۷٫۵ — برخی شرایط مؤثر بر جریان خون کلیوی و GFR

وضعیت	RBF	GFR
سالمندی	↓	↓
پروتئین زیاد در رژیم غذایی	↑	↑
هیپرگلیسمی*	↑	↑
چاقی*	↑	↑
دریافت زیاد NaCl*	↑	↑
گلوکوکورتیکوئیدها	↑	↑
تب و پیروژن‌ها	↑	↑

*منظور اثرات اولیه است؛ پیش از ایجاد آسیب گلومرولی که ممکن است در هیپرگلیسمی مزمن، چاقی و دریافت زیاد نمک رخ دهد.

1. Avraham S, Korin B, Chung JJ, Oxburgh L, Shaw AS. The mesangial cell - the glomerular stromal cell. Nat Rev Nephrol. 2021;17:855–864.
2. Baylis C. Changes in renal hemodynamics and structure in the aging kidney; sexual dimorphism and the nitric oxide system. Exp Gerontol. 2005;40:271–278. Carlström M, Wilcox CS, Arendshorst WJ. Renal autoregulation in health and disease. Physiol Rev. 2015;95:405–511. Chugh SS, Clement LC. "Idiopathic" minimal change nephrotic syndrome: a podocyte mystery nears the end. Am J Physiol Renal Physiol. 2023;325:F685–F694. Cortinovis M, Perico N, Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G. Glomerular hyperfiltration. Nat Rev Nephrol. 2022;18:435–451. Daehn IS, Duffield JS. The glomerular filtration barrier: a structural target for novel kidney therapies. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:770–788. Davis MJ, Earley S, Li YS, Chien S. Vascular mechanotransduction. Physiol Rev. 2023;103:1247–1421. de Groat WC, Griffiths D, Yoshimura N. Neural control of the lower urinary tract. Compr Physiol. 2015;5:327–396.
3. DiBona GF. Physiology in perspective: the wisdom of the body. Neural control of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289:R633–R641.
4. Drummond HA. What evolutionary evidence implies about the identity of the mechanoelectrical couplers in vascular smooth muscle cells. Physiology (Bethesda). 2021;36:292–306. Drury ER, Wu J, Gigliotti JC, Le TH. Sex differences in blood pressure regulation and hypertension: renal, hemodynamic, and hormonal mechanisms. Physiol Rev. 2024;104:199–251. Finch NC, Neal CR, Welsh GI, Foster RR, Satchell SC. The unique structural and functional characteristics of glomerular endothelial cell fenestrations and their potential as a therapeutic target in kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2023;325:F465–F478.
5. Hall JE, do Carmo JM, da Silva AA, Wang Z, Hall ME. Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat Rev Nephrol. 2019;15:367–385.
6. Hall JE, Mouton AJ, da Silva AA, et al. Obesity, kidney dysfunction, and inflammation: interactions in hypertension. Cardiovasc Res. 2021;117:1859–1876. Lohmeier TE, Hall JE. Device-based neuromodulation for resistant hypertension therapy. Circ Res. 2019;124:1071–1093. Luyckx VA, Rule AD, Tuttle KR, et al. Nephron overload as a therapeutic target to maximize kidney lifespan. Nat Rev Nephrol. 2022;18:171–183. Melsom T, Norvik JV, Enoksen IT, et al. Sex differences in age-related loss of kidney function. J Am Soc Nephrol. 2022;33:1891–1902. Meyer TW, Hostetter TH. Why is the GFR so high?: Implications for the treatment of kidney failure. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16:980–987.
7. Wesson Jr L.G. Physiology of the Human Kidney. New York: Grune and Stratton. 1969 [Renal hemodynamics in pathological states, pp. 96–108]. Yamaguchi H, Gomez RA, Sequeira-Lopez MLS. Renin cells, from vascular development to blood pressure sensing. Hypertension. 2023;80:1580–1589.
8. Ye Q, Lan B, Liu H, Persson PB, Lai EY, Mao J. A critical role of the podocyte cytoskeleton in the pathogenesis of glomerular proteinuria and autoimmune podocytopathies. Acta Physiol (Oxf). 2022;235:e13850. https://doi.org/10.1111/apha.13850.