هنگامی که فیلترای گلومرولی وارد توبول‌های کلیه می‌شود، به‌ترتیب از بخش‌های مختلف توبول عبور می‌کند: توبول پروگزیمال، حلقه هنله، توبول دیستال، توبول جمع‌کننده و مجرای جمع‌کننده؛ و در نهایت به‌صورت ادرار دفع می‌شود. در طول این مسیر، بعضی مواد به‌طور انتخابی از توبول‌ها دوباره به خون بازجذب می‌شوند، در حالی که مواد دیگری از خون به درون لومن توبول ترشح می‌شوند. در نهایت، ادرار تشکیل‌شده و مقدار هر ماده موجود در آن حاصل جمع سه فرایند اساسی کلیوی است: فیلتراسیون گلومرولی، بازجذب توبولی و ترشح توبولی.
برای بسیاری از مواد، بازجذب توبولی در تعیین سرعت نهایی دفع ادراری نقش بسیار مهم‌تری از ترشح دارد. با این حال، ترشح توبولی مسئول ورود مقادیر قابل‌توجهی از یون‌های پتاسیم، یون‌های هیدروژن و چند ماده دیگر به ادرار است.
بازجذب توبولی از نظر کمی بسیار زیاد و به‌شدت انتخابی است
بار فیلترشده یک ماده را می‌توان از رابطه زیر به‌دست آورد:
این محاسبه فرض می‌کند ماده آزادانه فیلتر می‌شود و به پروتئین‌های پلاسما متصل نیست. برای مثال، اگر غلظت گلوکز پلاسما ۱ g/L باشد، مقدار گلوکز فیلترشده در هر روز تقریباً برابر است با ۱۸۰ L/day × ۱ g/L، یعنی حدود ۱۸۰ g/day. از آنجا که در حالت طبیعی تقریباً هیچ‌یک از گلوکز فیلترشده دفع نمی‌شود، سرعت بازجذب گلوکز نیز حدود ۱۸۰ g/day خواهد بود.
جدول ۲۸٫۱ — مقادیر فیلتراسیون، بازجذب و دفع مواد مختلف توسط کلیه‌ها
| ماده | مقدار فیلترشده | مقدار بازجذب‌شده | مقدار دفع‌شده | درصد بار فیلترشده که بازجذب می‌شود |
|---|---|---|---|---|
| گلوکز (g/day) | ۱۸۰ | ۱۸۰ | ۰ | ۱۰۰٪ |
| بیکربنات (mEq/day) | ۴۳۲۰ | ۴۳۱۸ | ۲ | بیش از ۹۹٫۹٪ |
| سدیم (mEq/day) | ۲۵٬۵۶۰ | ۲۵٬۴۱۰ | ۱۵۰ | ۹۹٫۴٪ |
| کلراید (mEq/day) | ۱۹٬۴۴۰ | ۱۹٬۲۶۰ | ۱۸۰ | ۹۹٫۱٪ |
| پتاسیم (mEq/day) | ۷۵۶ | ۶۶۴ | ۹۲ | ۸۷٫۸٪ |
| اوره (g/day) | ۴۶٫۸ | ۲۳٫۴ | ۲۳٫۴ | ۵۰٪ |
| کراتینین (g/day) | ۱٫۸ | ۰ | ۱٫۸ | ۰٪ |
از جدول ۲۸٫۱ دو نکته بلافاصله روشن می‌شود. نخست اینکه فیلتراسیون گلومرولی و بازجذب توبولی، در مقایسه با مقدار نهایی دفع ادراری، از نظر کمی بسیار بزرگ‌اند. بنابراین حتی یک تغییر کوچک در فیلتراسیون گلومرولی یا بازجذب توبولی می‌تواند تغییر نسبتاً بزرگی در دفع ادراری ایجاد کند. برای مثال، اگر بازجذب توبولی فقط ۱۰٪ کاهش یابد و از ۱۷۸٫۵ به ۱۶۰٫۷ L/day برسد، در صورتی که GFR ثابت بماند حجم ادرار از ۱٫۵ به ۱۹٫۳ L/day افزایش می‌یابد؛ یعنی تقریباً ۱۳ برابر. در واقعیت، تغییرات بازجذب توبولی و فیلتراسیون گلومرولی به‌طور نزدیک با هم هماهنگ می‌شوند تا از نوسان‌های بسیار بزرگ در دفع ادراری جلوگیری شود.
نکته دوم این است که برخلاف فیلتراسیون گلومرولی که نسبتاً غیرانتخابی است و تقریباً تمام مواد محلول پلاسما به‌جز پروتئین‌های پلاسما یا موادی که به آن‌ها متصل‌اند را فیلتر می‌کند، بازجذب توبولی بسیار انتخابی است. موادی مانند گلوکز و آمینواسیدها تقریباً به‌طور کامل از توبول‌ها بازجذب می‌شوند، بنابراین سرعت دفع ادراری آن‌ها عملاً صفر است. بسیاری از یون‌های پلاسما مانند سدیم، کلراید و بیکربنات نیز به‌مقدار زیادی بازجذب می‌شوند، اما میزان بازجذب و دفع ادراری آن‌ها متغیر است و به نیازهای بدن بستگی دارد. در مقابل، مواد زائدی مانند اوره و کراتینین به‌خوبی بازجذب نمی‌شوند و در مقادیر نسبتاً زیادی از ادرار دفع می‌شوند.
بنابراین کلیه‌ها با کنترل مستقل بازجذب توبولی یا ترشح مواد مختلف می‌توانند دفع هر یک از مواد محلول را مستقل از دیگری تنظیم کنند؛ قابلیتی که برای کنترل دقیق ترکیب مایعات بدن ضروری است. در این فصل مکانیسم‌هایی بررسی می‌شوند که به کلیه امکان می‌دهند مواد مختلف را به‌طور انتخابی و با سرعت‌های متفاوت بازجذب یا ترشح کند.
بازجذب توبولی شامل مکانیسم‌های فعال و غیرفعال است
برای اینکه یک ماده بازجذب شود، ابتدا باید ۱) از غشای اپی‌تلیال توبولی عبور کرده و وارد مایع بینابینی کلیه شود و سپس ۲) از دیواره مویرگ‌های دورِتوبولی عبور کرده و دوباره وارد خون شود؛ همان‌طور که در شکل ۲۸٫۱ نشان داده شده است. بنابراین بازجذب آب و مواد محلول شامل مجموعه‌ای از مراحل انتقال است.
بازجذب از عرض اپی‌تلیوم توبولی به مایع بینابینی می‌تواند با انتقال فعال یا غیرفعال و بر اساس همان مکانیسم‌های عمومی انتقال از غشا که در فصل ۴ توضیح داده شدند انجام شود. آب و مواد محلول ممکن است از داخل سلول‌های اپی‌تلیال عبور کنند که به آن مسیر ترانس‌سلولار گفته می‌شود، یا از فضای بین محل اتصال سلول‌ها عبور کنند که مسیر پاراسلولار نام دارد.
پس از آنکه آب و مواد محلول از اپی‌تلیوم توبولی عبور کرده و وارد مایع بینابینی شدند، از دیواره مویرگ‌های دورِتوبولی با «اولترافیلتراسیون» یا جریان حجمی به خون منتقل می‌شوند. این حرکت تحت تأثیر نیروهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی است. مویرگ‌های دورِتوبولی از این نظر شبیه انتهای وریدی اغلب مویرگ‌های بدن عمل می‌کنند، زیرا یک نیروی خالص بازجذبی وجود دارد که مایع و مواد محلول را از فضای بینابینی به خون می‌برد.
انتقال فعال
انتقال فعال می‌تواند یک ماده محلول را برخلاف شیب الکتروشیمیایی جابه‌جا کند و برای این کار به انرژی حاصل از متابولیسم نیاز دارد. انتقالی که مستقیماً به یک منبع انرژی مانند هیدرولیز ATP متصل باشد «انتقال فعال اولیه» نامیده می‌شود. نمونه مهم آن پمپ سدیم–پتاسیم ATPase یا Na⁺-K⁺ ATPase است که در بیشتر قسمت‌های توبول کلیه و همچنین در بسیاری از سلول‌های دیگر بدن عمل می‌کند.
انتقالی که به‌طور غیرمستقیم به یک منبع انرژی، مثلاً شیب یک یون، متصل باشد «انتقال فعال ثانویه» نامیده می‌شود. بازجذب گلوکز در توبول کلیه نمونه‌ای از انتقال فعال ثانویه است. اگرچه مواد محلول می‌توانند با مکانیسم‌های فعال و/یا غیرفعال بازجذب شوند، آب همیشه از اپی‌تلیوم توبولی به‌طور غیرفعال و از طریق اسمز بازجذب می‌شود.
مواد محلول می‌توانند از داخل سلول‌های اپی‌تلیال یا از بین سلول‌ها عبور کنند
سلول‌های توبولی کلیه، مانند سایر سلول‌های اپی‌تلیال، با اتصالات محکم یا Tight junction به یکدیگر متصل‌اند. در پشت این اتصالات، فضاهای بین‌سلولی جانبی قرار دارند که سلول‌های اپی‌تلیال توبول را از یکدیگر جدا می‌کنند. مواد می‌توانند با عبور از خود سلول‌ها در مسیر ترانس‌سلولار یا با عبور از اتصالات محکم و فضاهای بین‌سلولی در مسیر پاراسلولار، بازجذب یا ترشح شوند.
اتصالات محکم شامل مجموعه‌ای از پروتئین‌ها از جمله Occludin، Claudinها و Junctional adhesion molecules هستند که سلول‌های اپی‌تلیال را به هم متصل کرده و حرکت پاراسلولار آب و مواد محلول را تنظیم می‌کنند. در کلیه پستانداران، تفاوت در پروتئین‌های Tight junction باعث می‌شود نفوذپذیری پاراسلولار از توبول پروگزیمال تا مجرای جمع‌کننده بیش از ۱۰۰ برابر کاهش یابد.
پروتئین‌های Tight junction همچنین انتخاب‌پذیری حرکت پاراسلولار مواد مختلف را تعیین می‌کنند و هم می‌توانند منفذ تشکیل دهند و هم سد ایجاد کنند. برای مثال، Claudinهای توبول پروگزیمال در بازجذب پاراسلولار نمک و آب نقش دارند. در شاخه صعودی ضخیم حلقه هنله، Claudinها برای بازجذب پاراسلولار کلسیم و منیزیم مهم‌اند و توسط گیرنده حس‌کننده کلسیم تنظیم می‌شوند. در نفرون دیستال، Claudinها سدهای محکمی در برابر حرکت پاراسلولار کاتیون‌ها ایجاد می‌کنند.
برخی مواد مانند سدیم هم از مسیر پاراسلولار و هم ترانس‌سلولار منتقل می‌شوند. در بعضی قطعات نفرون، به‌خصوص توبول پروگزیمال، آب نیز از مسیر پاراسلولار بازجذب می‌شود و موادی که در این آب حل شده‌اند، به‌ویژه یون‌های سدیم، پتاسیم، منیزیم و کلراید، همراه با مایع بازجذب‌شونده از فضای بین سلول‌ها جابه‌جا می‌شوند.
انتقال فعال اولیه از غشای توبولی با هیدرولیز ATP مرتبط است
اهمیت ویژه انتقال فعال اولیه در این است که می‌تواند مواد را برخلاف شیب الکتروشیمیایی منتقل کند. انرژی این انتقال از هیدرولیز ATP به‌وسیله ATPaseهای غشایی تأمین می‌شود؛ این ATPaseها بخشی از سازوکار حامل نیز هستند که ماده را به خود متصل کرده و از غشا عبور می‌دهد. ناقل‌های فعال اولیه شناخته‌شده در کلیه شامل Na⁺-K⁺ ATPase، H⁺-ATPase، H⁺-K⁺ ATPase و Ca²⁺-ATPase هستند.
نمونه مناسب انتقال فعال اولیه، بازجذب سدیم از اپی‌تلیوم توبول پروگزیمال است که در شکل ۲۸٫۲ نشان داده شده است. در سطح قاعده‌ای‌جانبی سلول اپی‌تلیال توبولی، مقدار زیادی Na⁺-K⁺ ATPase وجود دارد که ATP را هیدرولیز می‌کند و از انرژی آزادشده برای انتقال سدیم از داخل سلول به فضای بینابینی استفاده می‌کند. هم‌زمان، پتاسیم از مایع بینابینی وارد سلول می‌شود.
فعالیت این پمپ، غلظت سدیم داخل سلول را پایین و غلظت پتاسیم را بالا نگه می‌دارد و یک بار خالص منفی حدود ۷۰− میلی‌ولت در داخل سلول ایجاد می‌کند. پمپاژ فعال سدیم از سلول در غشای قاعده‌ای‌جانبی، انتشار غیرفعال سدیم از لومن توبول به داخل سلول از غشای لومینال را به دو دلیل تسهیل می‌کند: ۱) شیب غلظتی به نفع ورود سدیم به سلول وجود دارد، زیرا غلظت سدیم داخل سلول پایین است، حدود ۱۲ mEq/L، در حالی که غلظت سدیم مایع توبولی حدود ۱۴۰ mEq/L است؛ و ۲) پتانسیل منفی ۷۰− میلی‌ولت داخل سلول، یون‌های مثبت سدیم را از لومن توبول به داخل سلول جذب می‌کند.
بازجذب فعال سدیم به‌وسیله Na⁺-K⁺ ATPase در بیشتر بخش‌های توبول انجام می‌شود. در بعضی قسمت‌های نفرون، سازوکارهای اضافی برای ورود مقدار زیادی سدیم به سلول وجود دارند. در توبول پروگزیمال، در سطح لومینال غشا یک حاشیه مسواکی وسیع وجود دارد که سطح غشا را تقریباً ۲۰ برابر می‌کند. همچنین پروتئین‌های حامل متعددی وجود دارند که سدیم را در سطح لومینال متصل کرده و درون سلول آزاد می‌کنند و بدین ترتیب انتشار تسهیل‌شده سدیم به داخل سلول را فراهم می‌کنند. همین حامل‌های سدیمی برای انتقال فعال ثانویه موادی مانند گلوکز و آمینواسیدها نیز اهمیت دارند.
بنابراین بازجذب ترانس‌سلولار خالص سدیم از لومن توبول به خون دست‌کم سه مرحله دارد:
سدیم در امتداد شیب الکتروشیمیایی ایجادشده توسط پمپ Na⁺-K⁺ ATPase غشای قاعده‌ای‌جانبی، از غشای لومینال یا اپیکال وارد سلول می‌شود.
سدیم با پمپ Na⁺-K⁺ ATPase از غشای قاعده‌ای‌جانبی و برخلاف شیب الکتروشیمیایی به فضای بینابینی منتقل می‌شود.
سدیم، آب و سایر مواد از مایع بینابینی با اولترافیلتراسیون به مویرگ‌های دورِتوبولی بازجذب می‌شوند؛ فرایندی غیرفعال که توسط شیب فشار هیدروستاتیک و فشار اسمزی کلوئیدی هدایت می‌شود.
بازجذب فعال ثانویه از غشای توبولی
در انتقال فعال ثانویه، دو یا چند ماده با یک پروتئین غشایی اختصاصی یا مولکول حامل برهم‌کنش می‌کنند و با هم از غشا عبور می‌کنند. هنگامی که یکی از مواد، مثلاً سدیم، در جهت شیب الکتروشیمیایی خود منتشر می‌شود، انرژی آزادشده برای حرکت ماده دیگری مانند گلوکز برخلاف شیب الکتروشیمیایی آن استفاده می‌شود. بنابراین انتقال فعال ثانویه مستقیماً به انرژی ATP یا سایر منابع فسفات پرانرژی نیاز ندارد؛ منبع مستقیم انرژی، انرژی آزادشده از انتشار تسهیل‌شده هم‌زمان ماده دیگری در جهت شیب خود است.
شکل ۲۸٫۳ بازجذب فعال ثانویه گلوکز و آمینواسیدها را در توبول پروگزیمال نشان می‌دهد. در هر دو مورد، حامل‌های اختصاصی موجود در حاشیه مسواکی به‌طور هم‌زمان به یک یون سدیم و یک آمینواسید یا یک مولکول گلوکز متصل می‌شوند. این سازوکارها آن‌قدر کارآمدند که تقریباً تمام گلوکز و آمینواسیدهای موجود در لومن توبول را برمی‌دارند. پس از ورود به سلول، گلوکز و آمینواسیدها به کمک پروتئین‌های انتقالی اختصاصی و با انتشار تسهیل‌شده از غشای قاعده‌ای‌جانبی خارج شده و وارد فضای بینابینی می‌شوند.
ناقل‌های هم‌انتقالی سدیم–گلوکز SGLT2 و SGLT1 روی حاشیه مسواکی سلول‌های توبول پروگزیمال قرار دارند و گلوکز را برخلاف شیب غلظتی وارد سیتوپلاسم سلول می‌کنند. تقریباً ۹۰٪ گلوکز فیلترشده به‌وسیله SGLT2 در بخش ابتدایی توبول پروگزیمال، یعنی قطعه S1، بازجذب می‌شود و ۱۰٪ باقی‌مانده عمدتاً توسط SGLT1 در قسمت‌های انتهایی‌تر توبول پروگزیمال منتقل می‌شود. در سطح قاعده‌ای‌جانبی، گلوکز به کمک ناقل‌های GLUT2 در قطعه S1 و GLUT1 در بخش انتهایی‌تر، یعنی قطعه S3، از سلول خارج و وارد فضای بینابینی می‌شود.
اگرچه انتقال گلوکز برخلاف شیب شیمیایی آن مستقیماً ATP مصرف نمی‌کند، بازجذب گلوکز به انرژی مصرف‌شده توسط پمپ فعال اولیه Na⁺-K⁺ ATPase در غشای قاعده‌ای‌جانبی وابسته است. فعالیت این پمپ شیب الکتروشیمیایی لازم برای انتشار تسهیل‌شده سدیم از غشای لومینال را حفظ می‌کند و همین حرکت سراشیبی سدیم به داخل سلول، انرژی لازم برای انتقال سربالایی گلوکز از غشای لومینال را فراهم می‌سازد. به همین دلیل بازجذب گلوکز «انتقال فعال ثانویه» نام دارد.
نکته مهم دیگر این است که وقتی دست‌کم یکی از مراحل بازجذب یک ماده شامل انتقال فعال اولیه یا ثانویه باشد، گفته می‌شود آن ماده به‌طور فعال منتقل شده است، حتی اگر سایر مراحل مسیر بازجذب غیرفعال باشند. در بازجذب گلوکز، انتقال فعال ثانویه در غشای لومینال رخ می‌دهد، انتشار تسهیل‌شده غیرفعال در غشای قاعده‌ای‌جانبی انجام می‌شود و برداشت نهایی در مویرگ‌های دورِتوبولی نیز با جریان حجمی غیرفعال صورت می‌گیرد.
ترشح فعال ثانویه به داخل توبول
بعضی مواد به‌وسیله انتقال فعال ثانویه به توبول‌ها ترشح می‌شوند و این فرایند اغلب شامل ضدانتقال ماده موردنظر با یون سدیم است. در ضدانتقال، انرژی آزادشده از حرکت سراشیبی یک ماده، مثلاً سدیم، امکان حرکت سربالایی ماده دوم را در جهت مخالف فراهم می‌کند.
یک نمونه از این مکانیسم، که در شکل ۲۸٫۳ نشان داده شده، ترشح فعال یون هیدروژن همراه با بازجذب سدیم در غشای لومینال توبول پروگزیمال است. ورود سدیم به داخل سلول با خروج H⁺ از سلول در قالب ضدانتقال سدیم–هیدروژن جفت می‌شود. این انتقال به‌وسیله پروتئین مبادله‌گر سدیم–هیدروژن در حاشیه مسواکی غشای لومینال انجام می‌شود. با ورود سدیم به سلول، یون‌های هیدروژن در جهت مخالف به داخل لومن توبول رانده می‌شوند. اصول پایه انتقال فعال اولیه و ثانویه در فصل ۴ توضیح داده شده‌اند.
پینوسیتوز یک مکانیسم انتقال فعال برای بازجذب پروتئین‌هاست
بعضی قسمت‌های توبول، به‌ویژه توبول پروگزیمال، مولکول‌های بزرگ مانند پروتئین‌ها را از طریق پینوسیتوز، که نوعی آندوسیتوز است، بازجذب می‌کنند. در این فرایند پروتئین به حاشیه مسواکی غشای لومینال متصل می‌شود؛ سپس آن بخش از غشا به داخل سلول فرورفته و در نهایت جدا می‌شود تا وزیکولی حاوی پروتئین تشکیل شود. پروتئین پس از ورود به سلول به آمینواسیدهای سازنده‌اش هضم می‌شود و این آمینواسیدها از غشای قاعده‌ای‌جانبی به مایع بینابینی بازجذب می‌شوند. چون پینوسیتوز به انرژی نیاز دارد، نوعی انتقال فعال محسوب می‌شود.
حداکثر انتقال برای موادی که به‌طور فعال بازجذب یا ترشح می‌شوند
برای بیشتر موادی که به‌طور فعال بازجذب یا ترشح می‌شوند، حدی برای سرعت انتقال وجود دارد که «حداکثر انتقال» یا Transport maximum (Tm) نامیده می‌شود. علت این محدودیت، اشباع سیستم‌های انتقالی اختصاصی است؛ یعنی هنگامی که مقدار ماده تحویل‌شده به توبول یا «بار توبولی» از ظرفیت پروتئین‌های حامل و آنزیم‌های اختصاصی انتقال بیشتر شود.
سیستم انتقال گلوکز در توبول پروگزیمال نمونه خوبی است. در حالت طبیعی گلوکز قابل‌اندازه‌گیری در ادرار دیده نمی‌شود، زیرا تقریباً تمام گلوکز فیلترشده در توبول پروگزیمال بازجذب می‌شود. اما هنگامی که بار فیلترشده از توان توبول‌ها برای بازجذب گلوکز بیشتر شود، گلوکز در ادرار ظاهر می‌شود.
در انسان بالغ، حداکثر انتقال گلوکز به‌طور متوسط حدود ۳۷۵ mg/min است، در حالی که بار فیلترشده طبیعی گلوکز فقط حدود ۱۲۵ mg/min است:
اگر GFR و/یا غلظت گلوکز پلاسما به‌اندازه‌ای افزایش یابد که بار فیلترشده گلوکز از ۳۷۵ mg/min بیشتر شود، گلوکز اضافی فیلترشده بازجذب نمی‌شود و وارد ادرار می‌گردد.
شکل ۲۸٫۴ ارتباط میان غلظت گلوکز پلاسما، بار فیلترشده گلوکز با فرض GFR برابر ۱۲۵ mL/min، حداکثر انتقال توبولی گلوکز و سرعت دفع گلوکز در ادرار را نشان می‌دهد. وقتی غلظت گلوکز پلاسما ۱۰۰ mg/100 mL و بار فیلترشده در سطح طبیعی ۱۲۵ mg/min باشد، گلوکزی از ادرار دفع نمی‌شود. اما وقتی غلظت گلوکز پلاسما به بیش از حدود ۲۰۰ mg/100 mL برسد و بار فیلترشده از ۲۵۰ mg/min بیشتر شود، مقدار اندکی گلوکز در ادرار ظاهر می‌شود. این نقطه «آستانه گلوکز» نام دارد.
ظهور گلوکز در ادرار در آستانه، پیش از آن رخ می‌دهد که حداکثر انتقال کلی کلیه‌ها به‌طور کامل به دست آمده باشد. یکی از علت‌ها این است که همه نفرون‌ها حداکثر انتقال یکسانی برای گلوکز ندارند و بعضی نفرون‌ها پیش از آنکه سایر نفرون‌ها به ظرفیت حداکثر خود برسند شروع به دفع گلوکز می‌کنند. حداکثر انتقال کلی کلیه‌ها که به‌طور طبیعی حدود ۳۷۵ mg/min است، زمانی حاصل می‌شود که تمام نفرون‌ها به ظرفیت بیشینه بازجذب گلوکز رسیده باشند.
غلظت گلوکز پلاسما در فرد سالم حتی پس از غذا تقریباً هیچ‌گاه آن‌قدر بالا نمی‌رود که باعث دفع گلوکز در ادرار شود. اما در دیابت ملیتوس کنترل‌نشده، گلوکز پلاسما می‌تواند به‌قدری بالا رود که بار فیلترشده از Tm عبور کند و گلوکز ادراری ایجاد شود.
برخی حداکثرهای انتقال متوسط برای موادی که به‌طور فعال بازجذب می‌شوند عبارت‌اند از:
| ماده | حداکثر انتقال |
|---|---|
| گلوکز | ۳۷۵ mg/min |
| فسفات | ۰٫۱۰ mmol/min |
| سولفات | ۰٫۰۶ mmol/min |
| آمینواسیدها | ۱٫۵ mmol/min |
| اورات | ۱۵ mg/min |
| لاکتات | ۷۵ mg/min |
| پروتئین پلاسما | ۳۰ mg/min |
موادی که به‌طور فعال ترشح می‌شوند نیز حداکثر انتقال دارند؛ از جمله:
| ماده | حداکثر انتقال ترشحی |
|---|---|
| کراتینین | ۱۶ mg/min |
| پارا-آمینوهیپوریک اسید (PAH) | ۸۰ mg/min |
مواد فعال‌منتقل‌شونده‌ای که حداکثر انتقال تیپیک ندارند
مواد محلولِ فعال‌منتقل‌شونده اغلب به‌دلیل اشباع حامل‌ها Tm نشان می‌دهند. با این حال بعضی مواد فعال‌منتقل‌شونده حداکثر انتقال مشخصی ندارند، زیرا سرعت انتقال آن‌ها بیشتر به عوامل دیگری وابسته است: ۱) شیب الکتروشیمیایی ماده در عرض غشا؛ ۲) نفوذپذیری غشا نسبت به ماده؛ و ۳) مدت زمانی که مایع حاوی آن ماده درون توبول باقی می‌ماند. این نوع انتقال «انتقال وابسته به شیب–زمان» یا Gradient-time transport نامیده می‌شود، زیرا سرعت انتقال هم به شیب الکتروشیمیایی و هم به زمان حضور ماده در توبول وابسته است و این زمان نیز به سرعت جریان مایع توبولی بستگی دارد.
نمونه مهم آن بازجذب سدیم در توبول پروگزیمال است. ظرفیت بیشینه پمپ Na⁺-K⁺ ATPase قاعده‌ای‌جانبی معمولاً بسیار بیشتر از سرعت واقعی بازجذب خالص سدیم است، زیرا مقدار قابل‌توجهی از سدیمی که از سلول خارج شده، در امتداد شیب الکتروشیمیایی از اتصالات بین سلول‌های اپی‌تلیال به لومن توبول پس‌نشت می‌کند. سرعت این پس‌نشت به دو عامل وابسته است: ۱) نفوذپذیری Tight junctionها؛ و ۲) نیروهای فیزیکی بینابینی که سرعت بازجذب جریان حجمی از مایع بینابینی به مویرگ‌های دورِتوبولی را تعیین می‌کنند.
بنابراین انتقال سدیم در توبول پروگزیمال عمدتاً از اصول Gradient-time پیروی می‌کند، نه از ویژگی‌های کلاسیک Tm. یعنی هرچه غلظت سدیم در توبول پروگزیمال بیشتر باشد، سرعت بازجذب آن هم بیشتر است؛ و هرچه جریان مایع توبولی آهسته‌تر باشد، درصد بیشتری از سدیم می‌تواند در توبول پروگزیمال بازجذب شود.
در قسمت‌های دیستال‌تر نفرون، اتصالات بین سلول‌های اپی‌تلیال بسیار محکم‌ترند و مقادیر بسیار کمتری سدیم منتقل می‌شود. در این قطعات، بازجذب سدیم حداکثر انتقالی شبیه سایر مواد فعال‌منتقل‌شونده نشان می‌دهد. افزون بر این، هورمون‌هایی مانند آلدوسترون می‌توانند این ظرفیت انتقالی را افزایش دهند.
بازجذب غیرفعال آب با اسمز عمدتاً به بازجذب سدیم وابسته است
وقتی مواد محلول با انتقال فعال اولیه یا ثانویه از توبول خارج می‌شوند، غلظت آن‌ها در داخل توبول کاهش و در فضای بینابینی کلیه افزایش می‌یابد. این اختلاف غلظت باعث می‌شود آب در همان جهتی که مواد محلول منتقل شده‌اند، یعنی از لومن توبول به فضای بینابینی، با اسمز حرکت کند. برخی قسمت‌های توبول کلیه، به‌ویژه توبول پروگزیمال، نفوذپذیری بسیار بالایی به آب دارند و بازجذب آب آن‌قدر سریع است که فقط اختلاف غلظتی کوچکی برای مواد محلول در دو سوی غشای توبولی باقی می‌ماند.
بخش بزرگی از جریان اسمزی آب در توبول پروگزیمال از کانال‌های آب Aquaporin-1 یا AQP-1 در غشای سلول‌ها و نیز از Tight junctionهای بین سلول‌های اپی‌تلیال عبور می‌کند. همان‌طور که گفته شد، این اتصالات به‌اندازه نامشان «محکم» نیستند و انتشار قابل‌توجهی از آب و یون‌های کوچک را ممکن می‌سازند. این ویژگی در توبول پروگزیمال بسیار بارز است؛ جایی که نفوذپذیری آب زیاد و نفوذپذیری به بسیاری از یون‌ها، مانند سدیم، کلراید، پتاسیم، کلسیم و منیزیم، کمتر اما همچنان قابل‌توجه است.
آبی که با اسمز از Tight junctionها عبور می‌کند مقداری از مواد محلول را نیز با خود می‌کشد؛ پدیده‌ای که «Solvent drag» نام دارد. همچنین چون بازجذب آب، مواد آلی و یون‌ها به بازجذب سدیم متصل است، تغییر در بازجذب سدیم به‌طور قابل‌توجهی بازجذب آب و بسیاری از مواد دیگر را تغییر می‌دهد.
در قسمت‌های دیستال‌تر نفرون، از حلقه هنله تا توبول جمع‌کننده، Tight junctionها نسبت به آب و مواد محلول بسیار کم‌نفوذترند و سطح غشای سلول‌های اپی‌تلیال نیز به‌شدت کمتر می‌شود. بنابراین آب نمی‌تواند به‌سادگی از طریق Tight junctionها با اسمز عبور کند. با این حال ADH با افزایش AQP-2 در غشای سلول‌های اپی‌تلیال توبول دیستال و توبول/مجرای جمع‌کننده، نفوذپذیری آب را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهد.
در نتیجه، صرف وجود شیب اسمزی کافی نیست؛ آب فقط زمانی می‌تواند از اپی‌تلیوم توبولی عبور کند که غشا نسبت به آب نفوذپذیر باشد. در توبول پروگزیمال و شاخه نزولی حلقه هنله نفوذپذیری آب همیشه زیاد است و آب به‌سرعت بازجذب می‌شود تا با مایع بینابینی اطراف به تعادل اسمزی برسد. این نفوذپذیری بالا به بیان فراوان AQP-1 در غشاهای لومینال و قاعده‌ای‌جانبی مربوط است. در شاخه صعودی حلقه هنله، نفوذپذیری آب همیشه پایین است و با وجود شیب اسمزی زیاد تقریباً آبی بازجذب نمی‌شود. در بخش‌های پایانی، یعنی توبول دیستال، توبول جمع‌کننده و مجرای جمع‌کننده، نفوذپذیری آب به وجود یا عدم وجود ADH وابسته است.
بازجذب کلراید، اوره و سایر مواد با انتشار غیرفعال
وقتی سدیم از اپی‌تلیوم توبولی بازجذب می‌شود، یون‌های منفی مانند کلراید نیز به‌دلیل ایجاد اختلاف پتانسیل الکتریکی همراه آن حرکت می‌کنند. خروج یون‌های مثبت سدیم از لومن، داخل لومن را نسبت به مایع بینابینی منفی‌تر می‌کند و در نتیجه کلراید به‌طور غیرفعال از مسیر پاراسلولار منتشر می‌شود.
بازجذب اضافی کلراید نیز به‌دلیل ایجاد شیب غلظتی رخ می‌دهد. وقتی آب با اسمز از توبول بازجذب می‌شود، غلظت کلراید در لومن توبول افزایش پیدا می‌کند و این افزایش غلظت، شیبی برای انتشار کلراید به سمت فضای بینابینی ایجاد می‌کند؛ همان‌طور که در شکل ۲۸٫۵ دیده می‌شود. بنابراین بازجذب فعال سدیم از طریق پتانسیل الکتریکی و شیب غلظت کلراید، به بازجذب غیرفعال کلراید متصل است.
کلراید همچنین می‌تواند با انتقال فعال ثانویه بازجذب شود. مهم‌ترین فرایندهای فعال ثانویه برای کلراید عبارت‌اند از هم‌انتقال کلراید با سدیم و پتاسیم در غشای لومینال شاخه صعودی ضخیم حلقه هنله، و هم‌انتقال کلراید با سدیم در غشای لومینال توبول دیستال.
اوره نیز به‌طور غیرفعال از توبول بازجذب می‌شود، اما بسیار کمتر از کلراید. وقتی آب از توبول‌ها بازجذب می‌شود، غلظت اوره در لومن افزایش می‌یابد و شیبی به نفع بازجذب اوره ایجاد می‌کند. با این حال اوره به اندازه آب به‌آسانی از توبول عبور نمی‌کند. در بعضی قسمت‌های نفرون، به‌خصوص مجرای جمع‌کننده مدولای داخلی، بازجذب غیرفعال اوره به‌وسیله ناقل‌های اختصاصی اوره تسهیل می‌شود. با وجود این، فقط حدود نیمی از اوره فیلترشده در گلومرول‌ها از توبول‌ها بازجذب می‌شود و نیم دیگر وارد ادرار می‌گردد. در پستانداران، بیش از ۹۰٪ نیتروژن زائد که عمدتاً در کبد و در جریان متابولیسم پروتئین تولید می‌شود، به‌صورت اوره از کلیه‌ها دفع می‌شود.
کراتینین، یکی دیگر از محصولات زائد متابولیسم، از اوره هم مولکول بزرگ‌تری دارد و تقریباً نسبت به غشای توبولی نفوذناپذیر است. در نتیجه تقریباً هیچ‌یک از کراتینین فیلترشده بازجذب نمی‌شود و عملاً تمام کراتینین فیلترشده از گلومرول در ادرار دفع می‌گردد.
بازجذب و ترشح در بخش‌های مختلف نفرون
در بخش‌های قبل اصول کلی انتقال آب و مواد محلول از غشای توبولی بررسی شد. اکنون با در نظر گرفتن این اصول می‌توان ویژگی‌های اختصاصی قطعات مختلف توبول را بررسی کرد؛ ویژگی‌هایی که به هر قطعه امکان می‌دهند وظیفه ویژه خود را انجام دهد. در اینجا عمدتاً فرایندهای انتقالی‌ای مطرح می‌شوند که از نظر کمی بیشترین اهمیت را دارند، به‌ویژه آن‌هایی که به بازجذب سدیم، کلراید و آب مربوط‌اند. بازجذب و ترشح سایر مواد در قطعات مختلف دستگاه توبولی در فصل‌های بعد با جزئیات بیشتری بررسی می‌شوند.
بازجذب در توبول پروگزیمال
در حالت طبیعی، حدود ۶۵٪ بار فیلترشده سدیم و آب و درصد کمی پایین‌تر از کلراید فیلترشده، پیش از آنکه فیلترای گلومرولی به حلقه‌های هنله برسد در توبول پروگزیمال بازجذب می‌شود. این درصدها در شرایط فیزیولوژیک مختلف می‌توانند افزایش یا کاهش پیدا کنند.
توبول پروگزیمال ظرفیت بسیار بالایی برای بازجذب فعال و غیرفعال دارد
ظرفیت زیاد توبول پروگزیمال برای بازجذب نتیجه ویژگی‌های ساختمانی ویژه سلول‌های آن است. سلول‌های اپی‌تلیال توبول پروگزیمال از نظر متابولیک بسیار فعال‌اند و تعداد زیادی میتوکندری دارند تا نیاز انرژی فرایندهای انتقال فعال قدرتمند را تأمین کنند. علاوه بر این، در سطح لومینال یا اپیکال سلول‌ها حاشیه مسواکی بسیار وسیعی وجود دارد و در سطوح جانبی و قاعده‌ای نیز شبکه گسترده‌ای از فضاها و کانال‌های بین‌سلولی و قاعده‌ای دیده می‌شود. مجموع این ساختارها سطح غشایی بسیار بزرگی در هر دو طرف لومینال و قاعده‌ای‌جانبی فراهم می‌کند و انتقال سریع سدیم و سایر مواد را امکان‌پذیر می‌سازد.
سطح وسیع حاشیه مسواکی مملو از پروتئین‌های حامل است. بخش بزرگی از سدیم از غشای لومینال به‌صورت هم‌انتقال با مواد آلی مغذی مانند گلوکز و آمینواسیدها وارد سلول می‌شود. مقدار دیگری از سدیم به‌وسیله ضدانتقال وارد سلول می‌شود؛ به‌طوری‌که سدیم بازجذب و در همان زمان موادی، به‌ویژه یون هیدروژن، به درون لومن ترشح می‌شوند. همان‌طور که در فصل ۳۱ توضیح داده می‌شود، ترشح H⁺ به لومن توبول مرحله مهمی برای حذف بیکربنات از مایع توبولی است؛ H⁺ با HCO₃⁻ ترکیب و H₂CO₃ تشکیل می‌دهد و سپس این ماده به H₂O و CO₂ تجزیه می‌شود.
اگرچه نیروی اصلی بازجذب سدیم، کلراید و آب در سراسر توبول پروگزیمال از پمپ Na⁺-K⁺ ATPase ناشی می‌شود، مکانیسم انتقال سدیم و کلراید در سطح لومینالِ نیمه ابتدایی و نیمه انتهایی توبول پروگزیمال یکسان نیست.
در نیمه اول توبول پروگزیمال، سدیم به‌صورت هم‌انتقال همراه با گلوکز، آمینواسیدها و سایر مواد بازجذب می‌شود. در نیمه دوم، مقدار کمی گلوکز و آمینواسید برای بازجذب باقی مانده است و سدیم عمدتاً همراه با کلراید بازجذب می‌شود. غلظت کلراید در نیمه دوم توبول پروگزیمال نسبتاً زیاد و حدود ۱۴۰ mEq/L است، در حالی که در قسمت ابتدایی حدود ۱۰۵ mEq/L است. علت این تفاوت آن است که در بخش ابتدایی، سدیم هنگام بازجذب ترجیحاً گلوکز، بیکربنات و یون‌های آلی را همراه خود می‌برد و در نتیجه محلول باقی‌مانده در لومن از کلراید غنی‌تر می‌شود.
در نیمه دوم توبول پروگزیمال، غلظت بالاتر کلراید باعث می‌شود این یون از لومن توبول از طریق اتصالات بین‌سلولی به مایع بینابینی کلیه منتشر شود. بازجذب غیرفعال کلراید همچنین به بازجذب مایع و Solvent drag متصل است. مقادیر کمتری از کلراید نیز ممکن است از کانال‌های اختصاصی کلراید در غشای سلول‌های توبول پروگزیمال بازجذب شوند.
تغییر غلظت مواد محلول در طول توبول پروگزیمال
شکل ۲۸٫۷ تغییر غلظت مواد مختلف را در طول توبول پروگزیمال نشان می‌دهد. اگرچه مقدار کل سدیم موجود در مایع توبولی در طول توبول پروگزیمال به‌طور چشمگیری کاهش می‌یابد، غلظت سدیم و اسمولاریته کلی تقریباً ثابت می‌مانند؛ زیرا نفوذپذیری توبول پروگزیمال نسبت به آب بسیار زیاد است و بازجذب آب تقریباً هم‌پای بازجذب سدیم انجام می‌شود.
بعضی مواد آلی مانند گلوکز، آمینواسیدها و بیکربنات با شدت بسیار بیشتری از آب بازجذب می‌شوند و غلظت آن‌ها در طول توبول پروگزیمال به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد. در مقابل، مواد آلی‌ای که نفوذپذیری کمی دارند و به‌طور فعال بازجذب نمی‌شوند، مانند کراتینین، در طول توبول پروگزیمال غلیظ‌تر می‌شوند. با وجود این تغییرات، غلظت کل مواد محلول که با اسمولاریته بیان می‌شود تقریباً در سراسر توبول پروگزیمال ثابت باقی می‌ماند، زیرا این قسمت نفرون نسبت به آب بسیار نفوذپذیر است.
ترشح اسیدها و بازهای آلی در توبول پروگزیمال
توبول پروگزیمال محل مهمی برای ترشح اسیدها و بازهای آلی مانند نمک‌های صفراوی، اگزالات، اورات و کاتکول‌آمین‌ها نیز هست. بسیاری از این مواد محصولات نهایی متابولیسم‌اند و باید سریع از بدن حذف شوند. ترشح آن‌ها به توبول پروگزیمال، همراه با فیلتراسیون گلومرولی و تقریباً نبود بازجذب توبولی، در مجموع باعث دفع سریع آن‌ها در ادرار می‌شود.
کلیه علاوه بر مواد زائد متابولیک، بسیاری از داروها یا سموم بالقوه مضر را نیز به توبول‌ها ترشح و به‌سرعت از خون پاک می‌کند. در بعضی داروها مانند پنی‌سیلین و سالیسیلات‌ها، پاک‌سازی سریع کلیوی می‌تواند حفظ غلظت درمانی مؤثر دارو را دشوار کند.
ترکیب دیگری که به‌سرعت در توبول پروگزیمال ترشح می‌شود، پارا-آمینوهیپوریک اسید یا PAH است. ترشح PAH آن‌قدر سریع است که در یک فرد متوسط حدود ۹۰٪ PAH موجود در پلاسما که از کلیه‌ها عبور می‌کند از پلاسما برداشت و وارد ادرار می‌شود. به همین دلیل Clearance یا پاک‌سازی PAH را می‌توان برای برآورد جریان پلاسمای کلیوی یا RPF به‌کار برد.
انتقال آب و مواد محلول در حلقه هنله
حلقه هنله سه قطعه از نظر عملکردی متمایز دارد: شاخه نزولی نازک، شاخه صعودی نازک و شاخه صعودی ضخیم. همان‌طور که از نام دو بخش اول برمی‌آید، شاخه‌های نازک اپی‌تلیوم ظریف دارند، فاقد حاشیه مسواکی‌اند، میتوکندری اندکی دارند و فعالیت متابولیک آن‌ها کم است.
تقریباً ۲۰٪ آب فیلترشده در حلقه هنله بازجذب می‌شود و تقریباً تمام این مقدار در شاخه نزولی نازک است. این بخش نسبت به آب بسیار نفوذپذیر است و آب به‌طور غیرفعال از کانال‌های AQP-1 بازجذب می‌شود. شاخه صعودی، چه قسمت نازک و چه قسمت ضخیم، تقریباً نسبت به آب نفوذناپذیر است. این ویژگی برای توانایی کلیه در تغلیظ ادرار اهمیت اساسی دارد.
قسمت ضخیم حلقه هنله که تقریباً از نیمه شاخه صعودی شروع می‌شود دارای سلول‌های اپی‌تلیال ضخیم و از نظر متابولیک فعال است و می‌تواند سدیم، کلراید و پتاسیم را به‌طور فعال بازجذب کند. حدود ۲۵٪ بار فیلترشده سدیم، کلراید و پتاسیم در حلقه هنله بازجذب می‌شود و بخش عمده این بازجذب در شاخه صعودی ضخیم انجام می‌گیرد. مقادیر قابل‌توجهی از کلسیم، بیکربنات و منیزیم نیز در این قسمت بازجذب می‌شوند. ظرفیت بازجذب شاخه صعودی نازک بسیار کمتر از بخش ضخیم است و شاخه نزولی نازک مقدار قابل‌توجهی از این مواد محلول را بازجذب نمی‌کند.
یکی از اجزای اصلی بازجذب مواد در شاخه صعودی ضخیم، پمپ Na⁺-K⁺ ATPase در غشای قاعده‌ای‌جانبی سلول‌های اپی‌تلیال است. مانند توبول پروگزیمال، این پمپ غلظت سدیم داخل سلولی را پایین نگه می‌دارد و در نتیجه شیب مناسبی برای حرکت سدیم از مایع توبولی به درون سلول ایجاد می‌کند.
در شاخه صعودی ضخیم، ورود سدیم از غشای لومینال عمدتاً به‌وسیله هم‌ناقل ۱ سدیم، ۲ کلراید، ۱ پتاسیم یا NKCC2 انجام می‌شود. این پروتئین از انرژی پتانسیل ناشی از ورود سدیم در امتداد شیب خود استفاده می‌کند تا پتاسیم را برخلاف شیب غلظتی وارد سلول کند.
شاخه صعودی ضخیم محل اثر دیورتیک‌های قوی حلقه‌ای مانند Furosemide، Ethacrynic acid و Bumetanide است که فعالیت NKCC2 را مهار می‌کنند. همچنین در غشای لومینال این بخش ضدانتقال سدیم–هیدروژن وجود دارد که بازجذب سدیم را با ترشح H⁺ همراه می‌کند.
در شاخه صعودی ضخیم بازجذب پاراسلولار کاتیون‌ها مانند Mg²⁺، Ca²⁺، Na⁺ و K⁺ نیز قابل‌توجه است. علت این امر بار مثبت خفیف لومن نسبت به مایع بینابینی است. اگرچه NKCC2 مقادیر برابری از کاتیون و آنیون را وارد سلول می‌کند، بخشی از پتاسیم از کانال‌های پتاسیمی به لومن پس‌نشت می‌کند و بار مثبت حدود +۸ mV در لومن ایجاد می‌کند. این پتانسیل مثبت، کاتیون‌هایی مانند Mg²⁺ و Ca²⁺ را از لومن از مسیر پاراسلولار به فضای بینابینی می‌راند.
شاخه صعودی ضخیم تقریباً به آب نفوذناپذیر است. بنابراین با وجود بازجذب مقدار زیادی ماده محلول، بخش عمده آب واردشده به این قطعه در لومن باقی می‌ماند. به همین علت، مایع توبولی در هنگام حرکت در شاخه صعودی به سمت توبول دیستال به‌طور قابل‌توجهی رقیق می‌شود؛ ویژگی‌ای که برای توانایی کلیه در رقیق یا غلیظ کردن ادرار در شرایط مختلف اهمیت دارد.
توبول دیستال
شاخه صعودی ضخیم حلقه هنله به توبول دیستال تخلیه می‌شود. نخستین قسمت توبول دیستال «ماکولا دنسا» را تشکیل می‌دهد؛ گروهی از سلول‌های اپی‌تلیال متراکم که بخشی از کمپلکس جوکستاگلومرولی است و از طریق بازخورد، GFR و جریان خون همان نفرون را تنظیم می‌کند.
بخش بعدی توبول دیستال بسیار پیچ‌خورده است و از نظر بازجذب شباهت زیادی به شاخه صعودی ضخیم حلقه هنله دارد. این قسمت اغلب یون‌ها، از جمله سدیم، پتاسیم و کلراید را به‌خوبی بازجذب می‌کند اما تقریباً نسبت به آب و اوره نفوذناپذیر است. به همین دلیل «قطعه رقیق‌کننده» نامیده می‌شود، زیرا مایع توبولی را رقیق‌تر می‌کند.
حدود ۵٪ بار فیلترشده NaCl در قسمت ابتدایی توبول دیستال بازجذب می‌شود. هم‌ناقل سدیم–کلراید، NaCl را از لومن وارد سلول می‌کند و پمپ Na⁺-K⁺ ATPase در غشای قاعده‌ای‌جانبی سدیم را از سلول خارج می‌کند. کلراید نیز از کانال‌های کلراید غشای قاعده‌ای‌جانبی به مایع بینابینی منتشر می‌شود.
دیورتیک‌های تیازیدی که در درمان بیماری‌هایی مانند پرفشاری خون و نارسایی قلبی به‌طور گسترده استفاده می‌شوند، همین هم‌ناقل سدیم–کلراید را مهار می‌کنند.
نیمه انتهایی توبول دیستال و توبول جمع‌کننده قشری
نیمه دوم توبول دیستال و توبول جمع‌کننده قشری بعد از آن، ویژگی‌های عملکردی مشابهی دارند. از نظر بافتی دو نوع اصلی سلول در آن‌ها دیده می‌شود: سلول‌های اصلی یا Principal cells و سلول‌های بینابینی یا Intercalated cells. سلول‌های اصلی سدیم و آب را از لومن بازجذب و پتاسیم را به لومن ترشح می‌کنند. دو زیرگروه از سلول‌های بینابینی وجود دارد: سلول‌های نوع A پتاسیم و بیکربنات را بازجذب و H⁺ را ترشح می‌کنند؛ سلول‌های نوع B عملکردی عمدتاً برعکس دارند.
سلول‌های Principal سدیم را بازجذب و پتاسیم را ترشح می‌کنند
بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم در سلول‌های اصلی به فعالیت Na⁺-K⁺ ATPase در غشای قاعده‌ای‌جانبی وابسته است. این پمپ غلظت سدیم داخل سلول را پایین نگه می‌دارد و در نتیجه ورود سدیم از لومن به داخل سلول از طریق کانال‌های اختصاصی را تسهیل می‌کند.
ترشح پتاسیم از خون به لومن توبول دو مرحله دارد: ۱) پتاسیم به‌وسیله پمپ Na⁺-K⁺ ATPase وارد سلول می‌شود و در نتیجه غلظت داخل سلولی پتاسیم بالا نگه داشته می‌شود؛ ۲) پتاسیم پس از ورود به سلول، در امتداد شیب غلظتی خود از کانال‌های پتاسیمی غشای لومینال وارد مایع توبولی می‌شود.
سلول‌های Principal محل اصلی اثر دیورتیک‌های نگه‌دارنده پتاسیم هستند؛ از جمله Spironolactone، Eplerenone، Amiloride و Triamterene. اسپیرونولاکتون و اپلرنون آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید هستند و برای جایگاه گیرنده آلدوسترون در سلول Principal رقابت می‌کنند؛ بنابراین اثر تحریکی آلدوسترون بر بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم را مهار می‌کنند. آمیلوراید و تریامترن بلوکر کانال سدیمی‌اند و ورود سدیم از کانال‌های غشای لومینال را مستقیماً کاهش می‌دهند. با کم‌شدن سدیم ورودی، مقدار سدیمی که می‌تواند توسط Na⁺-K⁺ ATPase از غشای قاعده‌ای‌جانبی خارج شود کاهش می‌یابد؛ در نتیجه ورود پتاسیم به سلول کمتر و در نهایت ترشح پتاسیم به مایع توبولی کاهش پیدا می‌کند. بنابراین هم بلوکرهای کانال سدیم و هم آنتاگونیست‌های آلدوسترون دفع ادراری پتاسیم را کاهش می‌دهند و دیورتیک نگه‌دارنده پتاسیم محسوب می‌شوند.
سلول‌های Intercalated می‌توانند H⁺، HCO₃⁻ و K⁺ را ترشح یا بازجذب کنند
سلول‌های Intercalated در تنظیم اسید–باز نقش اساسی دارند و حدود ۳۰ تا ۴۰٪ سلول‌های توبول‌ها و مجاری جمع‌کننده را تشکیل می‌دهند. سلول‌های نوع A یون H⁺ را با H⁺-ATPase و H⁺-K⁺ ATPase ترشح می‌کنند. H⁺ در داخل سلول با اثر کربنیک انهیدراز بر H₂O و CO₂ تولید می‌شود: ابتدا H₂CO₃ تشکیل می‌شود و سپس به H⁺ و HCO₃⁻ تفکیک می‌گردد. H⁺ به لومن ترشح می‌شود و در برابر هر H⁺ ترشح‌شده، یک HCO₃⁻ برای بازجذب از غشای قاعده‌ای‌جانبی در دسترس قرار می‌گیرد. سلول‌های نوع A در اسیدوز برای دفع H⁺ و حفظ بیکربنات اهمیت ویژه دارند.
سلول‌های نوع B عملکردی برعکس دارند؛ در آلکالوز بیکربنات را به لومن ترشح و H⁺ را بازجذب می‌کنند. موقعیت ناقل‌های H⁺ و HCO₃⁻ در غشای سلول نوع B در مقایسه با نوع A معکوس است. ضدناقل کلراید–بیکربنات در غشای اپیکال سلول‌های نوع B «Pendrin» نام دارد و با ناقل کلراید–بیکربنات سلول نوع A متفاوت است. در سلول نوع B، H⁺ از سمت قاعده‌ای‌جانبی با H⁺-ATPase از سلول خارج می‌شود و HCO₃⁻ به لومن ترشح می‌گردد و بدین ترتیب بیکربنات اضافی پلاسما در آلکالوز حذف می‌شود. القای آلکالوز متابولیک مزمن تعداد سلول‌های نوع B را افزایش می‌دهد و دفع بیکربنات را بیشتر می‌کند؛ در مقابل، اسیدوز تعداد سلول‌های نوع A را افزایش می‌دهد.
سلول‌های Intercalated همچنین می‌توانند پتاسیم را بازجذب یا ترشح کنند.
ویژگی‌های عملکردی نیمه انتهایی توبول دیستال و توبول جمع‌کننده قشری را می‌توان چنین جمع‌بندی کرد:
غشای هر دو قطعه تقریباً نسبت به اوره نفوذناپذیر است، مشابه قطعه رقیق‌کننده توبول دیستال ابتدایی. بنابراین تقریباً تمام اوره‌ای که وارد این بخش‌ها می‌شود از آن‌ها عبور می‌کند و وارد مجرای جمع‌کننده می‌شود تا یا در ادرار دفع گردد یا در مجاری جمع‌کننده مدولاری بازجذب شود.
هر دو قطعه سدیم، کلراید و بیکربنات را بازجذب می‌کنند و سرعت بازجذب آن‌ها تحت کنترل هورمون‌ها، به‌ویژه آلدوسترون است. هم‌زمان، پتاسیم و H⁺ را از خون مویرگ‌های دورِتوبولی به لومن توبول ترشح می‌کنند؛ فرایندی که آن نیز تحت تأثیر آلدوسترون و عواملی مانند غلظت پتاسیم و H⁺ در مایعات بدن قرار دارد.
سلول‌های Intercalated نوع A در اسیدوز می‌توانند H⁺ را با مکانیسم فعال H⁺-ATPase و برخلاف شیب غلظتی بسیار بزرگ، حتی تا ۱۰۰۰ به ۱، ترشح کنند. این ظرفیت بسیار بیشتر از ترشح فعال ثانویه H⁺ در توبول پروگزیمال است که فقط شیب ۴ تا ۱۰ برابری ایجاد می‌کند. در آلکالوز، سلول‌های نوع B بیکربنات را ترشح و H⁺ را به‌طور فعال بازجذب می‌کنند. بنابراین سلول‌های Intercalated در تنظیم اسید–باز مایعات بدن نقش کلیدی دارند.
نفوذپذیری توبول دیستال انتهایی و مجرای جمع‌کننده قشری نسبت به آب توسط غلظت ADH یا وازوپرسین کنترل می‌شود. در حضور مقادیر زیاد ADH این قطعات نسبت به آب نفوذپذیر می‌شوند؛ در غیاب ADH تقریباً به آب نفوذناپذیرند. این ویژگی امکان کنترل درجه رقیق یا غلیظ شدن ادرار را فراهم می‌کند.
مجاری جمع‌کننده مدولاری
اگرچه مجاری جمع‌کننده مدولاری معمولاً کمتر از ۵٪ آب و سدیم فیلترشده را بازجذب می‌کنند، آخرین محل پردازش ادرار هستند و در نتیجه نقش بسیار مهمی در تعیین مقدار نهایی دفع آب و مواد محلول دارند.
سلول‌های اپی‌تلیال مجاری جمع‌کننده تقریباً مکعبی‌اند، سطح نسبتاً صافی دارند و میتوکندری آن‌ها اندک است. ویژگی‌های مهم این قسمت عبارت‌اند از:
نفوذپذیری مجرای جمع‌کننده مدولاری نسبت به آب توسط ADH تنظیم می‌شود. در مقادیر بالای ADH، آب با شدت زیادی به مایع بینابینی مدولا بازجذب می‌شود؛ حجم ادرار کاهش و بیشتر مواد محلول در ادرار غلیظ‌تر می‌شوند.
برخلاف توبول جمع‌کننده قشری، مجرای جمع‌کننده مدولاری نسبت به اوره نفوذپذیر است و ناقل‌های اختصاصی اوره، انتشار اوره از غشاهای لومینال و قاعده‌ای‌جانبی را تسهیل می‌کنند. بخشی از اوره توبولی به فضای بینابینی مدولا بازجذب می‌شود و به افزایش اسمولاریته این ناحیه و توانایی کلیه برای تشکیل ادرار غلیظ کمک می‌کند.
مجرای جمع‌کننده مدولاری می‌تواند H⁺ را برخلاف شیب غلظتی بزرگی ترشح کند، مشابه آنچه در توبول جمع‌کننده قشری رخ می‌دهد؛ بنابراین در تنظیم تعادل اسید–باز نیز نقش مهم دارد.
تغییر غلظت مواد مختلف در قطعات مختلف توبول
اینکه یک ماده در مایع توبولی غلیظ‌تر یا رقیق‌تر شود به نسبت بازجذب آن ماده در برابر بازجذب آب بستگی دارد. اگر درصد بیشتری از آب بازجذب شود، غلظت ماده افزایش می‌یابد. اگر درصد بیشتری از خود ماده محلول بازجذب شود، غلظت آن کاهش پیدا می‌کند.
شکل ۲۸٫۱۵ درجه تغییر غلظت چند ماده را در قطعات مختلف توبولی نشان می‌دهد. مقادیر شکل به‌صورت نسبت غلظت مایع توبولی به غلظت پلاسما یا TF/P بیان شده‌اند. اگر غلظت پلاسمایی ماده ثابت فرض شود، هر تغییر در TF/P نشان‌دهنده تغییر غلظت همان ماده در مایع توبولی است.
وقتی فیلترای گلومرولی در طول دستگاه توبولی حرکت می‌کند، اگر آب بیشتر از ماده محلول بازجذب شود یا اگر ترشح خالص ماده به مایع توبولی وجود داشته باشد، نسبت غلظت به بالاتر از ۱ افزایش پیدا می‌کند. اگر نسبت به‌تدریج کمتر از ۱ شود، یعنی نسبتاً مقدار بیشتری از ماده محلول در مقایسه با آب بازجذب شده است.
موادی که در بالای شکل ۲۸٫۱۵ قرار دارند، مانند کراتینین، در ادرار بسیار غلیظ می‌شوند. به‌طور کلی این مواد موردنیاز بدن نیستند و کلیه‌ها آن‌ها را اندک یا اصلاً بازجذب نمی‌کنند یا حتی به توبول ترشح می‌کنند؛ بنابراین مقادیر زیادی از آن‌ها در ادرار دفع می‌شود. در مقابل موادی مانند گلوکز و آمینواسیدها که در پایین شکل هستند، به‌شدت بازجذب می‌شوند. این مواد برای بدن ارزشمندند و باید حفظ شوند، در نتیجه تقریباً هیچ‌یک در ادرار از دست نمی‌روند.
نسبت TF/P اینولین برای ارزیابی بازجذب آب از توبول‌ها قابل استفاده است
اینولین پلی‌ساکاریدی است که برای اندازه‌گیری GFR استفاده می‌شود و از توبول‌های کلیوی نه بازجذب و نه ترشح می‌شود. بنابراین تغییر غلظت اینولین در نقاط مختلف توبول صرفاً بازتاب تغییر مقدار آب موجود در مایع توبولی است.
برای مثال، نسبت TF/P اینولین در انتهای توبول پروگزیمال به حدود ۳ می‌رسد؛ یعنی غلظت اینولین در مایع توبولی سه برابر پلاسما و فیلترای اولیه است. چون اینولین نه بازجذب و نه ترشح می‌شود، نسبت ۳ به این معناست که فقط یک‌سوم آب فیلترشده در توبول باقی مانده و دو‌سوم آن تا انتهای توبول پروگزیمال بازجذب شده است. در انتهای مجاری جمع‌کننده، TF/P اینولین به حدود ۱۲۵ می‌رسد؛ یعنی فقط ۱/۱۲۵ آب فیلترشده در توبول باقی مانده و بیش از ۹۹٪ آن بازجذب شده است.
تنظیم بازجذب توبولی
حفظ تعادل دقیق میان بازجذب توبولی و فیلتراسیون گلومرولی ضروری است. به همین دلیل، همانند تنظیم GFR، چندین مکانیسم عصبی، هورمونی و موضعی برای تنظیم بازجذب توبولی وجود دارد. ویژگی مهم این کنترل آن است که بازجذب بعضی مواد می‌تواند مستقل از مواد دیگر تنظیم شود؛ به‌ویژه از طریق مکانیسم‌های هورمونی.
تعادل گلومرولوتوبولی: افزایش بار توبولی باعث افزایش بازجذب می‌شود
یکی از پایه‌ای‌ترین مکانیسم‌های تنظیم بازجذب توبولی، توانایی ذاتی توبول‌ها برای افزایش سرعت بازجذب در پاسخ به افزایش بار توبولی یا افزایش ورود مایع به توبول است. این پدیده «تعادل گلومرولوتوبولی» یا Glomerulotubular balance نام دارد.
برای مثال، اگر GFR از ۱۲۵ به ۱۵۰ mL/min افزایش یابد، سرعت مطلق بازجذب توبول پروگزیمال نیز ممکن است از حدود ۸۱ mL/min، یعنی ۶۵٪ GFR، به حدود ۹۷٫۵ mL/min، باز هم حدود ۶۵٪ GFR، افزایش یابد. بنابراین مفهوم تعادل گلومرولوتوبولی این است که با افزایش بار فیلترشده، سرعت کل بازجذب نیز افزایش پیدا می‌کند، در حالی که درصد GFR بازجذب‌شده در توبول پروگزیمال ممکن است تقریباً در حدود ۶۵٪ ثابت بماند.
مقداری از این تعادل در سایر قطعات توبولی، به‌ویژه حلقه هنله، نیز دیده می‌شود. مکانیسم دقیق آن کاملاً مشخص نیست، اما احتمالاً تا حدی به تغییر نیروهای فیزیکی داخل توبول و فضای بینابینی اطراف کلیه مربوط است. همچنین افزایش سرعت جریان در توبول پروگزیمال و شاید سایر قطعات می‌تواند دسترسی به ناقل‌های یونی، از جمله مبادله‌گر سدیم–هیدروژن در غشای لومینال، را افزایش دهد. این مکانیسم‌های تعادل گلومرولوتوبولی مستقل از هورمون‌ها هستند و حتی در کلیه جداشده یا قطعات جداشده توبول پروگزیمال نیز دیده می‌شوند.
تعادل گلومرولوتوبولی مانع از واردشدن بار بیش از حد به قطعات دیستال هنگام افزایش GFR می‌شود و خط دفاعی دیگری برای کاهش اثر نوسان‌های خودبه‌خودی GFR بر خروجی ادرار فراهم می‌کند. خط دفاعی دیگر، اتورگولاسیون کلیوی و به‌ویژه بازخورد توبولوگلومرولی است که مانع تغییرات بزرگ GFR می‌شود. همکاری این دو مکانیسم باعث می‌شود تغییر فشار شریانی یا سایر اختلالات، جریان مایع به بخش‌های دیستال و در نتیجه هموستاز سدیم و حجم را به‌طور شدید برهم نزند.
نیروهای فیزیکی مویرگ‌های دورِتوبولی و مایع بینابینی کلیه
مرحله نهایی بازجذب توبولی، انتقال حجمی آب و مواد محلول از فضای بینابینی کلیه از دیواره مویرگ‌های دورِتوبولی به خون است. همانند سایر مویرگ‌ها، نیروهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی سرعت بازجذب در مویرگ‌های دورِتوبولی را تعیین می‌کنند. تغییر در بازجذب دورِتوبولی نیز به‌نوبه خود فشارهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی فضای بینابینی کلیه را تغییر می‌دهد و در نهایت روی بازجذب آب و مواد محلول از خود توبول اثر می‌گذارد.
مقادیر طبیعی نیروهای فیزیکی و سرعت بازجذب
در مسیر عبور فیلترای گلومرولی از توبول‌ها، بیش از ۹۹٪ آب و بیشتر مواد محلول در حالت طبیعی بازجذب می‌شوند. آب و الکترولیت‌ها ابتدا از توبول به فضای بینابینی کلیه و سپس از آنجا به مویرگ‌های دورِتوبولی می‌روند. سرعت طبیعی بازجذب در مویرگ‌های دورِتوبولی حدود ۱۲۴ mL/min است.
بازجذب از مویرگ‌های دورِتوبولی با رابطه زیر بیان می‌شود:
نیروی خالص بازجذبی حاصل جمع جبری نیروهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی است که بازجذب از مویرگ دورِتوبولی را تقویت یا مهار می‌کنند. این نیروها عبارت‌اند از:
فشار هیدروستاتیک داخل مویرگ دورِتوبولی یا Pc که با بازجذب مخالفت می‌کند.
فشار هیدروستاتیک مایع بینابینی کلیه یا Pif که بازجذب را تقویت می‌کند.
فشار اسمزی کلوئیدی پروتئین‌های پلاسمای مویرگ دورِتوبولی یا πc که بازجذب را تقویت می‌کند.
فشار اسمزی کلوئیدی پروتئین‌های مایع بینابینی کلیه یا πif که با بازجذب مخالفت می‌کند.
شکل ۲۸٫۱۶ مقادیر تقریبی این نیروها را در حالت طبیعی نشان می‌دهد. فشار مویرگ دورِتوبولی به‌طور متوسط حدود ۱۳ mmHg و فشار هیدروستاتیک مایع بینابینی کلیه حدود ۶ mmHg است. بنابراین یک شیب هیدروستاتیک خالص تقریباً ۷ mmHg از مویرگ به فضای بینابینی وجود دارد که با بازجذب مایع مخالفت می‌کند.
این نیروی مخالف، با فشارهای اسمزی کلوئیدی بازجذب‌کننده بیش از جبران می‌شود. فشار اسمزی کلوئیدی پلاسما حدود ۳۲ mmHg است و بازجذب را تقویت می‌کند، در حالی که فشار اسمزی کلوئیدی مایع بینابینی حدود ۱۵ mmHg است و با بازجذب مخالفت می‌کند. بنابراین نیروی خالص اسمزی کلوئیدی حدود ۱۷ mmHg به نفع بازجذب است. اگر ۷ mmHg نیروی هیدروستاتیک مخالف از این ۱۷ mmHg کم شود، نیروی خالص بازجذبی تقریباً ۱۰ mmHg خواهد بود؛ مقداری بزرگ و مشابه نیروی خالص فیلتراسیون در مویرگ‌های گلومرولی، اما در جهت معکوس.
عامل دیگری که به بازجذب زیاد مایع در مویرگ‌های دورِتوبولی کمک می‌کند، ضریب فیلتراسیون بزرگ Kf است که از هدایت هیدرولیکی بالا و سطح گسترده این مویرگ‌ها ناشی می‌شود. با سرعت بازجذب طبیعی حدود ۱۲۴ mL/min و فشار خالص بازجذبی حدود ۱۰ mmHg، Kf تقریباً ۱۲٫۴ mL/min/mmHg است.
جدول ۲۸٫۲ — عوامل مؤثر بر بازجذب مویرگ‌های دورِتوبولی
| تغییر | اثر |
|---|---|
| ↑ Pc | ↓ بازجذب |
| ↑ RA → ↓ Pc | ↑ بازجذب |
| ↑ RE → ↓ Pc | ↑ بازجذب |
| ↑ فشار شریانی → ↑ Pc | ↓ بازجذب |
| ↑ πc | ↑ بازجذب |
| ↑ πA → ↑ πc | ↑ بازجذب |
| ↑ FF → ↑ πc | ↑ بازجذب |
| ↑ Kf | ↑ بازجذب |
FF: کسر فیلتراسیون؛ Kf: ضریب فیلتراسیون مویرگ دورِتوبولی؛ Pc: فشار هیدروستاتیک مویرگ دورِتوبولی؛ πA: فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای شریانی؛ πc: فشار اسمزی کلوئیدی مویرگ دورِتوبولی؛ RA: مقاومت شریانچه آوران؛ RE: مقاومت شریانچه وابران.
تنظیم نیروهای فیزیکی مویرگ دورِتوبولی
دو تعیین‌کننده بازجذب دورِتوبولی که مستقیماً تحت تأثیر تغییرات همودینامیک کلیه قرار می‌گیرند، فشار هیدروستاتیک و فشار اسمزی کلوئیدی مویرگ‌های دورِتوبولی‌اند.
فشار هیدروستاتیک دورِتوبولی تحت تأثیر فشار شریانی و مقاومت عروق پیش از مویرگ‌های دورِتوبولی، به‌ویژه شریانچه‌های آوران و وابران، است:
افزایش فشار شریانی تمایل دارد فشار هیدروستاتیک مویرگ دورِتوبولی را بالا ببرد و سرعت بازجذب را کاهش دهد. البته اتورگولاسیون کلیوی تا حدی این اثر را خنثی می‌کند و جریان خون کلیه و فشارهای هیدروستاتیک عروقی را نسبتاً ثابت نگه می‌دارد.
افزایش مقاومت عروق پیش از مویرگ‌های دورِتوبولی، فشار هیدروستاتیک این مویرگ‌ها را کاهش می‌دهد و تمایل دارد بازجذب را افزایش دهد. بخش بزرگی از این مقاومت توسط شریانچه‌های آوران و وابران ایجاد می‌شود، هرچند شریان‌های بین‌لوبی، قوسی و بین‌لوبولی نیز مقاومت قابل‌توجهی دارند. انقباض شریانچه وابران در حالی که فشار هیدروستاتیک گلومرولی را بالا می‌برد، فشار هیدروستاتیک مویرگ‌های دورِتوبولی را کاهش می‌دهد.
تعیین‌کننده مهم دوم، فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای مویرگ‌های دورِتوبولی است؛ هرچه این فشار بیشتر شود، بازجذب نیز افزایش می‌یابد. πc به دو عامل اصلی وابسته است: ۱) فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای سیستمیک؛ افزایش غلظت پروتئین‌های پلاسما πc را بالا می‌برد و بازجذب را زیاد می‌کند؛ ۲) کسر فیلتراسیون یا FF. هرچه FF بیشتر باشد، بخش بزرگ‌تری از پلاسما در گلومرول فیلتر می‌شود و پروتئین‌های موجود در پلاسمای باقی‌مانده بیشتر تغلیظ می‌شوند. بنابراین افزایش FF، πc و بازجذب دورِتوبولی را افزایش می‌دهد.
از آنجا که FF برابر GFR/RPF است، افزایش آن می‌تواند در اثر افزایش GFR یا کاهش RPF رخ دهد. بعضی وازوکانستریکتورهای کلیوی مانند آنژیوتانسین II با کاهش RPF و افزایش FF، بازجذب مویرگ‌های دورِتوبولی را افزایش می‌دهند.
تغییر Kf مویرگ‌های دورِتوبولی نیز می‌تواند بازجذب را تغییر دهد، زیرا Kf نمایانگر نفوذپذیری و سطح مویرگ است. افزایش Kf بازجذب را بیشتر و کاهش آن بازجذب را کمتر می‌کند، هرچند Kf در بیشتر شرایط فیزیولوژیک نسبتاً ثابت می‌ماند.
فشارهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی فضای بینابینی کلیه
تغییر نیروهای فیزیکی مویرگ‌های دورِتوبولی از طریق تغییر نیروهای فیزیکی فضای بینابینی اطراف توبول‌ها، بازجذب توبولی را نیز تغییر می‌دهد. برای مثال، کاهش نیروی بازجذبی مویرگ دورِتوبولی در اثر افزایش Pc یا کاهش πc باعث می‌شود برداشت مایع و مواد محلول از فضای بینابینی به مویرگ‌ها کمتر شود. در نتیجه حجم و فشار هیدروستاتیک مایع بینابینی کلیه افزایش و فشار اسمزی کلوئیدی آن به‌علت رقیق‌شدن پروتئین‌ها کاهش می‌یابد. این تغییرات، بازجذب خالص مایع از توبول به فضای بینابینی را، به‌ویژه در توبول پروگزیمال، کاهش می‌دهند.
برای درک این موضوع باید مسیر بازجذب را در نظر گرفت. وقتی مواد محلول با انتقال فعال یا انتشار غیرفعال وارد کانال‌های بین‌سلولی یا فضای بینابینی می‌شوند، آب با اسمز از لومن به فضای بینابینی کشیده می‌شود. سپس آب و مواد محلول موجود در فضای بینابینی یا به مویرگ‌های دورِتوبولی برداشت می‌شوند یا می‌توانند از اتصالات اپی‌تلیال دوباره به لومن توبول برگردند.
Tight junctionهای توبول پروگزیمال نسبتاً نشت‌پذیرند، بنابراین مقدار قابل‌توجهی سدیم می‌تواند در هر دو جهت از آن‌ها عبور کند. وقتی بازجذب مویرگ‌های دورِتوبولی زیاد و طبیعی است، حرکت خالص آب و مواد به سمت مویرگ‌هاست و پس‌نشت به لومن اندک است. اما اگر بازجذب دورِتوبولی کاهش یابد، فشار هیدروستاتیک بینابینی بالا می‌رود و آب و مواد بیشتری تمایل به برگشت به لومن پیدا می‌کنند؛ بنابراین بازجذب خالص توبولی کم می‌شود.
برعکس، افزایش بازجذب دورِتوبولی ابتدا فشار هیدروستاتیک فضای بینابینی را کاهش و فشار اسمزی کلوئیدی آن را افزایش می‌دهد. هر دو نیرو خروج آب و مواد را از لومن به فضای بینابینی تقویت می‌کنند، پس‌نشت را کم می‌کنند و بازجذب خالص توبولی را افزایش می‌دهند. بنابراین از طریق تغییر فشارهای هیدروستاتیک و اسمزی کلوئیدی بینابینی، برداشت آب و مواد توسط مویرگ‌های دورِتوبولی با بازجذب خالص از لومن توبول هماهنگ می‌شود. به‌طور کلی هر نیرویی که بازجذب دورِتوبولی را افزایش دهد، بازجذب توبولی را نیز بالا می‌برد؛ و تغییرات همودینامیکی مهارکننده بازجذب دورِتوبولی، بازجذب آب و مواد از توبول را نیز کم می‌کنند.
اثر فشار شریانی بر دفع ادرار: ناتریورز فشاری و دیورز فشاری
حتی افزایش‌های کوچک فشار شریانی می‌توانند دفع ادراری سدیم و آب را به‌شدت افزایش دهند؛ پدیده‌هایی که به‌ترتیب «ناتریورز فشاری» و «دیورز فشاری» نام دارند.
به‌دلیل مکانیسم‌های اتورگولاسیون، افزایش فشار شریانی در محدوده حدود ۷۵ تا ۱۶۰ mmHg معمولاً فقط اثر اندکی بر جریان خون کلیوی و GFR دارد. افزایش کوچک GFR که رخ می‌دهد بخشی از افزایش دفع ادرار را توضیح می‌دهد. وقتی اتورگولاسیون GFR مختل باشد، همان‌طور که در بسیاری از بیماری‌های کلیه دیده می‌شود، افزایش فشار شریانی می‌تواند GFR را بسیار بیشتر افزایش دهد.
اثر دوم افزایش فشار شریانی کلیه این است که درصد بار فیلترشده سدیم و آب که توسط توبول‌ها بازجذب می‌شود کاهش پیدا می‌کند. مکانیسم این اثر کاملاً روشن نیست، اما زنجیره‌ای از عوامل فیزیکی، پاراکرین و هورمونی در آن نقش دارند. افزایش فشار شریانی باعث افزایش خفیف فشار هیدروستاتیک مویرگ‌های دورِتوبولی، به‌ویژه وازا رکتا در مدولای کلیه، و سپس افزایش فشار هیدروستاتیک مایع بینابینی می‌شود. افزایش فشار بینابینی، پس‌نشت سدیم به لومن را بیشتر می‌کند؛ بنابراین بازجذب خالص سدیم و آب کم و دفع ادرار بیشتر می‌شود.
عامل سوم، کاهش تشکیل آنژیوتانسین II است. آنژیوتانسین II مستقیماً بازجذب سدیم را افزایش می‌دهد و ترشح آلدوسترون را نیز تحریک می‌کند، بنابراین کاهش آنژیوتانسین II هنگام افزایش فشار شریانی به کاهش بازجذب سدیم کمک می‌کند.
عامل چهارم ممکن است داخلی‌سازی پروتئین‌های ناقل سدیم از غشای اپیکال به سیتوپلاسم سلول‌های توبولی باشد، که مقدار ناقل موجود در غشا و در نتیجه انتقال سدیم را کاهش می‌دهد. بخشی از این اثر افزایش فشار شریانی احتمالاً با کاهش آنژیوتانسین II و سایر پیام‌رسان‌های اتاکوئیدی یا پاراکرین میانجی‌گری می‌شود.
کنترل هورمونی بازجذب توبولی
تنظیم دقیق حجم مایعات بدن و غلظت مواد محلول مستلزم آن است که کلیه‌ها آب و الکترولیت‌های مختلف را با سرعت‌های متغیر و گاهی مستقل از یکدیگر دفع کنند. برای مثال، با افزایش دریافت پتاسیم، کلیه باید دفع پتاسیم را افزایش دهد اما دفع سدیم و سایر الکترولیت‌ها را در محدوده طبیعی حفظ کند. همچنین با تغییر دریافت سدیم، کلیه باید دفع سدیم را به‌طور مناسب تنظیم کند بدون آنکه دفع سایر الکترولیت‌ها به‌طور عمده تغییر کند. چندین هورمون این اختصاصیت را در بازجذب توبولی ایجاد می‌کنند.
جدول ۲۸٫۳ — هورمون‌های تنظیم‌کننده بازجذب توبولی
| هورمون | محل اصلی اثر | اثر بر بازجذب/ترشح توبولی |
|---|---|---|
| آلدوسترون | توبول و مجرای جمع‌کننده | ↑ بازجذب NaCl، H₂O و HCO₃⁻؛ ↑ ترشح K⁺؛ ↑ ترشح H⁺ |
| آنژیوتانسین II | توبول پروگزیمال، شاخه صعودی ضخیم، توبول دیستال، توبول جمع‌کننده | ↑ بازجذب NaCl، H₂O و HCO₃⁻؛ ↑ ترشح H⁺ |
| ADH | توبول دیستال، توبول و مجرای جمع‌کننده | ↑ بازجذب H₂O |
| ANP | توبول دیستال، توبول و مجرای جمع‌کننده | ↓ بازجذب NaCl |
| PTH | توبول پروگزیمال، شاخه صعودی ضخیم، توبول دیستال | ↓ بازجذب فسفات؛ ↑ بازجذب Ca²⁺ |
آلدوسترون بازجذب سدیم، کلراید و بیکربنات را افزایش و ترشح پتاسیم و هیدروژن را بیشتر می‌کند
آلدوسترون که از سلول‌های زونا گلومرولوزای قشر آدرنال ترشح می‌شود، یکی از تنظیم‌کننده‌های مهم بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم و H⁺ در توبول‌های کلیه است. یکی از محل‌های اصلی اثر آن سلول‌های Principal توبول جمع‌کننده قشری است.
یکی از مکانیسم‌های اصلی آلدوسترون، تحریک پمپ Na⁺-K⁺ ATPase در غشای قاعده‌ای‌جانبی سلول Principal است. آلدوسترون همچنین با افزایش قرارگیری کانال‌های سدیمی اپی‌تلیال در سطح لومینال، نفوذپذیری این غشا را برای سدیم بیشتر می‌کند. علاوه بر این، در توبول دیستال پیچ‌خورده بازجذب NaCl را با تحریک هم‌ناقل سدیم–کلراید افزایش می‌دهد.
در سلول‌های Intercalated نوع B، آلدوسترون بازجذب کلراید وابسته به Pendrin را تحریک می‌کند و در سلول‌های نوع A ترشح H⁺ و بازجذب HCO₃⁻ را افزایش می‌دهد.
مهم‌ترین محرک‌های ترشح آلدوسترون عبارت‌اند از: ۱) افزایش غلظت پتاسیم خارج‌سلولی؛ و ۲) افزایش آنژیوتانسین II که معمولاً در کاهش سدیم و حجم، کاهش فشارخون یا از دست دادن مایعات رخ می‌دهد. افزایش آلدوسترون در این شرایط باعث احتباس سدیم و آب توسط کلیه می‌شود و حجم مایع خارج‌سلولی و فشارخون را به سمت طبیعی بازمی‌گرداند.
کمبود آلدوسترون، مانند تخریب یا نارسایی غده آدرنال در بیماری آدیسون، باعث از دست رفتن شدید سدیم و تجمع پتاسیم در بدن می‌شود. در مقابل، ترشح بیش‌ازحد آلدوسترون مانند سندرم Conn با احتباس سدیم و کلراید، پرفشاری خون، کاهش پتاسیم پلاسما در اثر افزایش ترشح کلیوی پتاسیم و آلکالوز متابولیک در اثر ترشح بیش‌ازحد H⁺ و بازجذب بیکربنات همراه است.
تنظیم روزانه تعادل سدیم تا زمانی که حداقل مقادیر آلدوسترون موجود باشد قابل حفظ است، اما ناتوانی در تنظیم مناسب ترشح آلدوسترون، تنظیم دفع پتاسیم کلیوی و غلظت پتاسیم مایعات بدن را به‌شدت مختل می‌کند. از این رو آلدوسترون حتی برای تنظیم غلظت پتاسیم اهمیت بیشتری از تنظیم غلظت سدیم دارد.
آنژیوتانسین II بازجذب سدیم و آب را افزایش می‌دهد
آنژیوتانسین II شاید قوی‌ترین هورمون نگه‌دارنده سدیم در بدن باشد. تشکیل آن در شرایط کاهش فشارخون و/یا کاهش حجم مایع خارج‌سلولی، مانند خونریزی یا از دست دادن نمک و آب در تعریق شدید یا اسهال شدید، افزایش می‌یابد. افزایش آنژیوتانسین II با سه مکانیسم اصلی بازجذب سدیم و آب از توبول‌های کلیه را زیاد می‌کند و به بازگرداندن فشار و حجم خارج‌سلولی کمک می‌کند:
ترشح آلدوسترون را تحریک می‌کند و آلدوسترون بازجذب سدیم را افزایش می‌دهد.
شریانچه وابران را منقبض می‌کند. این انقباض دو اثر بر دینامیک مویرگ‌های دورِتوبولی دارد: نخست، فشار هیدروستاتیک دورِتوبولی را کاهش می‌دهد و بازجذب خالص را، به‌خصوص در توبول پروگزیمال، افزایش می‌دهد. دوم، با کاهش جریان خون کلیوی، کسر فیلتراسیون را افزایش می‌دهد و در نتیجه پروتئین‌ها و فشار اسمزی کلوئیدی پلاسمای مویرگ دورِتوبولی را بالا می‌برد. این اثر نیز نیروی بازجذبی را بیشتر می‌کند.
آنژیوتانسین II مستقیماً بازجذب سدیم را در توبول پروگزیمال، حلقه هنله، توبول دیستال و توبول جمع‌کننده تحریک می‌کند. از جمله پمپ Na⁺-K⁺ ATPase قاعده‌ای‌جانبی را تحریک می‌کند، مبادله‌گر سدیم–هیدروژن لومینال را به‌ویژه در توبول پروگزیمال فعال‌تر می‌کند و هم‌انتقال سدیم–بیکربنات غشای قاعده‌ای‌جانبی را افزایش می‌دهد. بنابراین انتقال سدیم را هم در سطح لومینال و هم قاعده‌ای‌جانبی اپی‌تلیوم بسیاری از قطعات نفرون تقویت می‌کند.
مجموع این اثرها هنگام افزایش آنژیوتانسین II باعث احتباس شدید سدیم و آب می‌شود و به بدن اجازه می‌دهد با تغییرات گسترده مصرف سدیم سازگار شود، بدون آنکه حجم مایع خارج‌سلولی و فشارخون به‌طور بزرگی تغییر کنند.
هم‌زمان، انقباض شریانچه وابران به حفظ GFR و در نتیجه دفع مناسب مواد زائد متابولیک مانند اوره و کراتینین کمک می‌کند. بنابراین در کاهش دریافت سدیم، آنژیوتانسین II به کلیه اجازه می‌دهد سدیم و آب را حفظ کند بدون اینکه الزاماً مواد زائد متابولیک را نیز نگه دارد.
ADH بازجذب آب کلیوی را افزایش می‌دهد
مهم‌ترین اثر کلیوی ADH افزایش نفوذپذیری آب در اپی‌تلیوم توبول دیستال، توبول جمع‌کننده و مجرای جمع‌کننده است. این اثر در شرایطی مانند دهیدراتاسیون به حفظ آب بدن کمک می‌کند. در غیاب ADH، نفوذپذیری این قطعات به آب پایین است و کلیه حجم زیادی ادرار رقیق دفع می‌کند؛ حالتی که Diabetes insipidus نام دارد. بنابراین ADH در تعیین درجه رقیق یا غلیظ شدن ادرار نقش اساسی دارد.
ADH به گیرنده‌های V2 در توبول دیستال انتهایی، توبول جمع‌کننده و مجرای جمع‌کننده متصل می‌شود و تشکیل cAMP و فعال‌شدن پروتئین‌کینازها را افزایش می‌دهد. این فرایند حرکت AQP-2 به سمت سطح لومینال غشای سلول را تحریک می‌کند. مولکول‌های AQP-2 کنار هم تجمع می‌یابند و با اگزوسیتوز با غشا ادغام می‌شوند تا کانال‌های آب ایجاد کنند و انتشار سریع آب را ممکن سازند.
در غشای قاعده‌ای‌جانبی AQP-3 و AQP-4 وجود دارند که مسیر خروج سریع آب از سلول را فراهم می‌کنند اما توسط ADH تنظیم نمی‌شوند. افزایش مزمن ADH همچنین با تحریک رونویسی ژن AQP-2، ساخت این پروتئین را افزایش می‌دهد. وقتی غلظت ADH کاهش پیدا کند، AQP-2ها دوباره از غشای لومینال به سیتوپلاسم بازگردانده می‌شوند و نفوذپذیری آب کاهش می‌یابد.
پپتیدهای ناتریورتیک قلبی بازجذب سدیم و آب را کاهش می‌دهند
وقتی میوسیت‌های دهلیز و بطن در اثر افزایش حجم پلاسما و بالا رفتن فشار دهلیزی کشیده شوند، پپتید ناتریورتیک دهلیزی یا ANP ترشح می‌شود. افزایش ANP مستقیماً بازجذب سدیم و آب را در توبول‌های کلیه، به‌ویژه مجاری جمع‌کننده، مهار می‌کند. ANP همچنین وازودیلاتاسیون کلیوی ایجاد می‌کند، ترشح رنین و در نتیجه تشکیل آنژیوتانسین II را کاهش می‌دهد و بنابراین بازجذب توبولی را کم می‌کند. افزون بر این، با اثر مستقیم بر سلول‌های گلومرولوزای آدرنال و با کاهش آنژیوتانسین II، ترشح آلدوسترون را کاهش می‌دهد. مجموع این اثرها بازجذب سدیم و آب را کم و دفع ادراری را افزایش می‌دهد و به بازگشت حجم خون به سمت طبیعی کمک می‌کند.
کشیده‌شدن میوسیت‌های بطنی در اثر افزایش حجم بطن باعث آزادشدن Brain natriuretic peptide یا BNP می‌شود که اثرهای کلیوی مشابه ANP دارد. اگرچه BNP ابتدا از مغز خوک جدا شد، منشأ اصلی آن در بدن بطن‌های قلب است و محرک اصلی ترشحش کشش میوسیت بطنی است.
ANP و BNP هر دو بر گیرنده‌های ناتریورتیک پپتید یا NPR اثر می‌کنند که گیرنده‌های Guanylyl cyclase هستند. فعال‌شدن NPR باعث افزایش cGMP و سپس فعال‌شدن کینازهای پایین‌دستی می‌شود و اثرهای متعدد ANP و BNP را ایجاد می‌کند. در نارسایی احتقانی قلب، به‌دلیل کشش دهلیزها و بطن‌ها در اثر اختلال پمپاژ، مقادیر ANP و BNP به‌شدت بالا می‌روند و این افزایش به کاهش شدت احتباس سدیم و آب کمک می‌کند.
PTH بازجذب کلسیم را افزایش می‌دهد
هورمون پاراتیروئید یا PTH یکی از مهم‌ترین هورمون‌های تنظیم‌کننده کلسیم است. اثر اصلی آن در کلیه افزایش بازجذب کلسیم، به‌ویژه در توبول دیستال و Connecting tubule، یعنی قطعه رابط میان توبول دیستال و مجرای جمع‌کننده قشری، است. PTH همچنین بازجذب فسفات را در توبول پروگزیمال مهار و بازجذب منیزیم را در حلقه هنله افزایش می‌دهد.
تحریک سیستم عصبی سمپاتیک بازجذب سدیم را افزایش می‌دهد
فعال‌شدن شدید سیستم سمپاتیک می‌تواند با انقباض شریانچه‌های کلیوی، GFR را کاهش دهد و به این وسیله دفع سدیم و آب را کم کند. حتی سطوح خفیف‌تر تحریک سمپاتیک نیز با افزایش بازجذب سدیم در توبول پروگزیمال، شاخه صعودی ضخیم حلقه هنله و احتمالاً بخش‌های دیستال‌تر، دفع سدیم و آب را کاهش می‌دهند. این اثر از طریق فعال‌شدن گیرنده‌های آلفا آدرنرژیک روی سلول‌های اپی‌تلیال توبولی انجام می‌شود.
تحریک سمپاتیک همچنین آزادسازی رنین و تشکیل آنژیوتانسین II را افزایش می‌دهد و بدین ترتیب اثر کلی برای افزایش بازجذب توبولی و کاهش دفع سدیم تقویت می‌شود.
استفاده از روش‌های Clearance برای کمی‌سازی عملکرد کلیه
اگرچه امروزه روش‌های جدید متعددی برای ارزیابی عملکرد کلیه وجود دارند، اندازه‌گیری سرعت پاک‌شدن مواد مختلف از پلاسما همچنان راهی مفید برای سنجش توان کلیه‌ها در دفع مواد گوناگون است. «پاک‌سازی کلیوی» یا Renal clearance یک ماده، حجمی از پلاسماست که در واحد زمان به‌طور کامل از آن ماده پاک می‌شود.
در واقع حجم مشخص و جداگانه‌ای از پلاسما وجود ندارد که کاملاً از ماده پاک شود؛ Clearance یک مفهوم محاسباتی است که امکان کمی‌سازی جریان خون کلیوی، GFR، بازجذب توبولی و ترشح توبولی را فراهم می‌کند. برای درک اصل آن فرض کنید هر میلی‌لیتر پلاسما حاوی ۱ mg از یک ماده باشد و کلیه‌ها در هر دقیقه ۱ mg از همان ماده را در ادرار دفع کنند. در این حالت می‌گوییم در هر دقیقه معادل ۱ mL پلاسما از آن ماده پاک شده است.
Clearance حجمی از پلاسما را نشان می‌دهد که برای تأمین مقدار ماده دفع‌شده در ادرار در واحد زمان لازم است. رابطه پایه چنین است:
که در آن Cs سرعت پاک‌سازی ماده s، Ps غلظت پلاسمایی ماده، Us غلظت آن در ادرار و V̇ سرعت جریان ادرار است. با بازآرایی رابطه:
بنابراین Clearance یک ماده برابر سرعت دفع ادراری آن ماده تقسیم بر غلظت پلاسمایی آن است.
جدول ۲۸٫۴ — کاربرد Clearance برای کمی‌سازی عملکرد کلیه
| اصطلاح | رابطه | واحد |
|---|---|---|
| سرعت پاک‌سازی | Cs = (Us × V̇) / Ps | mL/min |
| نرخ فیلتراسیون گلومرولی | GFR = (Uinulin × V̇) / Pinulin | mL/min |
| نسبت پاک‌سازی | Cs / Cinulin | بدون واحد |
| جریان مؤثر پلاسمای کلیوی | ERPF = CPAH = (UPAH × V̇) / PPAH | mL/min |
| جریان پلاسمای کلیوی | RPF = CPAH / EPAH = (UPAH × V̇) / (PPAH − VPAH) | mL/min |
| جریان خون کلیوی | RBF = RPF / (1 − Hematocrit) | mL/min |
| سرعت دفع | Us × V̇ | mg/min، mmol/min یا mEq/min |
| سرعت بازجذب | بار فیلترشده − سرعت دفع = (GFR × Ps) − (Us × V̇) | mg/min، mmol/min یا mEq/min |
| سرعت ترشح | سرعت دفع − بار فیلترشده | mg/min، mmol/min یا mEq/min |
Clearance اینولین برای برآورد GFR
اگر ماده‌ای آزادانه فیلتر شود، یعنی تقریباً مانند آب از سد گلومرولی عبور کند، و در توبول‌ها نه بازجذب و نه ترشح شود، مقدار دفع‌شده آن در ادرار برابر مقدار فیلترشده خواهد بود:
بنابراین:
اینولین ماده‌ای است که این معیارها را برآورده می‌کند. اینولین یک پلی‌ساکارید با وزن مولکولی حدود ۵۲۰۰ است که در بدن تولید نمی‌شود و در ریشه برخی گیاهان یافت می‌شود؛ بنابراین برای اندازه‌گیری GFR باید به‌صورت وریدی تجویز شود.
شکل ۲۸٫۲۰ نحوه برخورد کلیه با اینولین را نشان می‌دهد. در مثال شکل، غلظت اینولین پلاسما ۱ mg/mL، غلظت ادراری آن ۱۲۵ mg/mL و سرعت جریان ادرار ۱ mL/min است. بنابراین ۱۲۵ mg/min اینولین در ادرار دفع می‌شود. اگر این سرعت دفع بر غلظت پلاسمایی ۱ mg/mL تقسیم شود، Clearance اینولین ۱۲۵ mL/min به‌دست می‌آید. در نتیجه برای تحویل مقدار اینولینی که در ادرار دیده می‌شود، باید ۱۲۵ mL پلاسما در هر دقیقه در گلومرول‌ها فیلتر شده باشد.
اینولین تنها ماده قابل استفاده برای تعیین GFR نیست. موادی مانند Iothalamate، Chromium-EDTA، Cystatin C و کراتینین نیز در کاربردهای بالینی برای برآورد GFR استفاده شده‌اند.
Clearance کراتینین و غلظت پلاسمایی کراتینین برای برآورد GFR
کراتینین محصول جانبی متابولیسم عضله است و تقریباً به‌طور کامل از طریق فیلتراسیون گلومرولی از مایعات بدن پاک می‌شود. بنابراین Clearance کراتینین نیز برای برآورد GFR قابل استفاده است. از آنجا که این روش به تزریق وریدی ماده‌ای مانند اینولین نیاز ندارد، در عمل بالینی بسیار رایج‌تر است.
با این حال کراتینین نشانگر کاملاً ایده‌آلی برای GFR نیست، زیرا مقدار کمی از آن توسط توبول‌ها ترشح می‌شود؛ بنابراین مقدار دفع‌شده اندکی از مقدار فیلترشده بیشتر است. از سوی دیگر، در اندازه‌گیری کراتینین پلاسما معمولاً یک خطای کوچک وجود دارد که باعث برآورد کمی بالاتر غلظت پلاسمایی می‌شود. این دو خطا به‌طور تصادفی تا حدی یکدیگر را خنثی می‌کنند و در نتیجه Clearance کراتینین برآورد نسبتاً مناسبی از GFR فراهم می‌سازد.
در بعضی بیماران جمع‌آوری ادرار برای اندازه‌گیری Clearance کراتینین یا CCr عملی نیست. در این شرایط می‌توان با اندازه‌گیری ساده کراتینین پلاسما یا PCr، تغییرات GFR را تقریبی برآورد کرد، زیرا در حالت پایدار غلظت کراتینین پلاسما تقریباً رابطه معکوس با GFR دارد:
اگر GFR ناگهان ۵۰٪ کاهش پیدا کند، کلیه‌ها در ابتدا فقط نصف کراتینین معمول را فیلتر و دفع می‌کنند. در نتیجه کراتینین در مایعات بدن تجمع پیدا کرده و غلظت پلاسمایی آن بالا می‌رود. این افزایش ادامه می‌یابد تا زمانی که بار فیلترشده کراتینین، یعنی PCr × GFR، و دفع ادراری کراتینین دوباره با سرعت تولید کراتینین برابر شوند. این تعادل وقتی برقرار می‌شود که غلظت کراتینین پلاسما تقریباً دو برابر مقدار طبیعی شود.
اگر GFR به یک‌چهارم طبیعی برسد، کراتینین پلاسما تقریباً چهار برابر می‌شود و اگر GFR به یک‌هشتم طبیعی کاهش یابد، کراتینین پلاسما تقریباً هشت برابر می‌شود. بنابراین در حالت پایدار، با وجود کاهش GFR، سرعت دفع کراتینین می‌تواند دوباره با سرعت تولید آن برابر شود، اما این تعادل با هزینه افزایش غلظت کراتینین پلاسما حاصل می‌شود.
Clearance پارا-آمینوهیپوریک اسید برای برآورد جریان پلاسمای کلیوی
از نظر تئوری، اگر یک ماده در یک بار عبور از کلیه‌ها به‌طور کامل از پلاسما پاک شود، Clearance آن برابر کل جریان پلاسمای کلیوی خواهد بود. به عبارت دیگر، مقدار ماده‌ای که از طریق پلاسما به کلیه‌ها تحویل داده می‌شود، یعنی RPF × Ps، باید با مقدار دفع‌شده در ادرار، یعنی Us × V̇، برابر باشد. بنابراین:
از آنجا که GFR فقط حدود ۲۰٪ جریان پلاسمای کلیوی است، ماده‌ای که تقریباً به‌طور کامل از پلاسما پاک شود باید علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی، به‌وسیله توبول‌ها نیز ترشح شود. ماده‌ای شناخته نشده که ۱۰۰٪ در یک عبور کلیوی پاک شود، اما PAH تقریباً ۹۰٪ از پلاسما برداشته می‌شود. بنابراین Clearance آن را می‌توان برای برآورد RPF به‌کار برد.
برای دقت بیشتر باید درصد PAH باقی‌مانده در خون ورید کلیوی اصلاح شود. درصد PAH برداشت‌شده از خون «نسبت استخراج PAH» یا EPAH نام دارد و در کلیه طبیعی حدود ۹۰٪ است. در بیماری‌های کلیوی، این نسبت می‌تواند کاهش یابد، زیرا توبول‌های آسیب‌دیده توان کمتری برای ترشح PAH به مایع توبولی دارند.
برای مثال فرض کنید غلظت PAH پلاسما ۰٫۰۱ mg/mL، غلظت ادراری آن ۵٫۸۵ mg/mL و جریان ادرار ۱ mL/min باشد. سرعت دفع ادراری PAH برابر ۵٫۸۵ mg/min و Clearance آن برابر ۵۸۵ mL/min خواهد بود.
اگر نسبت استخراج PAH برابر ۹۰٪ باشد، RPF واقعی با تقسیم ۵۸۵ بر ۰٫۹ به‌دست می‌آید و حدود ۶۵۰ mL/min است:
نسبت استخراج PAH از اختلاف غلظت شریانی و وریدی کلیوی آن محاسبه می‌شود:
از RPF و هماتوکریت می‌توان جریان خون کلیوی یا RBF را نیز محاسبه کرد. اگر هماتوکریت ۰٫۴۵ و RPF برابر ۶۵۰ mL/min باشد:
کسر فیلتراسیون از GFR تقسیم بر RPF به‌دست می‌آید
برای محاسبه کسر فیلتراسیون یا FF، باید GFR و RPF مشخص باشند. اگر RPF برابر ۶۵۰ mL/min و GFR برابر ۱۲۵ mL/min باشد:
محاسبه بازجذب یا ترشح توبولی
اگر سرعت فیلتراسیون گلومرولی و سرعت دفع کلیوی یک ماده معلوم باشند، می‌توان تعیین کرد که آن ماده در توبول‌ها به‌طور خالص بازجذب یا ترشح شده است. اگر سرعت دفع ادراری یک ماده، یعنی Us × V̇، کمتر از بار فیلترشده آن، یعنی GFR × Ps، باشد، بخشی از ماده حتماً از توبول بازجذب شده است. اگر سرعت دفع بیشتر از بار فیلترشده باشد، مقدار ظاهرشده در ادرار حاصل فیلتراسیون گلومرولی به‌علاوه ترشح توبولی است.
برای نمونه، فرض کنید در یک بیمار مقادیر زیر اندازه‌گیری شده باشند:
- جریان ادرار V̇ = ۱ mL/min
- غلظت سدیم ادرار UNa = ۷۰ mEq/L = ۷۰ μEq/mL
- غلظت سدیم پلاسما PNa = ۱۴۰ mEq/L = ۱۴۰ μEq/mL
- GFR بر اساس Clearance اینولین = ۱۰۰ mL/min
بار فیلترشده سدیم برابر است با:
دفع ادراری سدیم برابر است با:
بنابراین بازجذب توبولی سدیم برابر تفاوت بار فیلترشده و دفع ادراری است:
مقایسه Clearance مواد مختلف با Clearance اینولین
با مقایسه Clearance یک ماده با Clearance اینولین، که معیار مرجع GFR است، می‌توان درباره برخورد توبولی آن ماده نتیجه‌گیری کرد:
اگر Clearance ماده برابر Clearance اینولین باشد، ماده فقط فیلتر شده و نه بازجذب و نه ترشح شده است.
اگر Clearance ماده کمتر از اینولین باشد، بخشی از ماده در توبول‌ها بازجذب شده است.
اگر Clearance ماده بیشتر از اینولین باشد، ماده در توبول‌ها ترشح شده است.
مقادیر تقریبی Clearance چند ماده که به‌طور طبیعی توسط کلیه‌ها پردازش می‌شوند:
| ماده | Clearance تقریبی (mL/min) |
|---|---|
| گلوکز | ۰ |
| سدیم | ۰٫۹ |
| کلراید | ۱٫۳ |
| پتاسیم | ۱۲٫۰ |
| فسفات | ۲۵٫۰ |
| اینولین | ۱۲۵٫۰ |
| کراتینین | ۱۴۰٫۰ |
کتابنامه
Alexander RT, Dimke H. Effects of parathyroid hormone on renal tubular calcium and phosphate handling. Acta Physiol (Oxf). 2023;238(1):e13959. https://doi.org/10.1111/apha.13959.
Díaz-Morales N, Baranda-Alonso EM, Martínez-Salgado C, López-Hernández FJ. Renal sympathetic activity: a key modulator of pressure natriuresis in hypertension. Biochem Pharmacol. 2023;208:115386. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2022.115386.
DiBona GF. Physiology in perspective: the wisdom of the body. Neural control of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289:R633–R641.
Féraille E, Sassi A, Olivier V, Arnoux G, Martin PY. Renal water transport in health and disease. Pflugers Arch. 2022;474:841–852.
Fromm M, Piontek J, Rosenthal R, Günzel D, Krug SM. Tight junctions of the proximal tubule and their channel proteins. Pflugers Arch. 2018;469:877–887.
Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. 2020;17:698–717.
Gonzalez-Vicente A, Saez F, Monzon CM, Asirwatham J, Garvin JL. Thick ascending limb sodium transport in the pathogenesis of hypertension. Physiol Rev. 2019;99:235–309.
Hall JE, Brands MW. The renin-angiotensin-aldosterone system: renal mechanisms and circulatory homeostasis. In: Seldin DW, Giebisch G, eds. The Kidney—Physiology and Pathophysiology. 3rd ed. New York: Raven Press; 2000.
Hoorn EJ, Gritter M, Cuevas CA, Fenton RA. Regulation of the renal NaCl cotransporter and its role in potassium homeostasis. Physiol Rev. 2020;100:321–356.
Johnston JG, Welch AK, Cain BD, Sayeski PP, Gumz ML, Wingo CS. Aldosterone: renal action and physiological effects. Compr Physiol. 2023;13:4409–4491.
Knepper MA, Kwon TH, Nielsen S. Molecular physiology of water balance. N Engl J Med. 2015;372:1349–1358.
Makrides V, Camargo SM, Verrey F. Transport of amino acids in the kidney. Compr Physiol. 2014;4:367–403.
McDonough AA, Harris AN, Xiong LI, Layton AT. Sex differences in renal transporters: assessment and functional consequences. Nat Rev Nephrol. 2023;20:21–36.
Meoli L, Günzel D. The role of claudins in homeostasis. Nat Rev Nephrol. 2023;19:587–603.
Moe SM. Calcium homeostasis in health and in kidney disease. Compr Physiol. 2016;6:1781–1800.
Molitoris BA, Sandoval RM, Yadav SPS, Wagner MC. Albumin uptake and processing by the proximal tubule: physiological, pathological, and therapeutic implications. Physiol Rev. 2022;102:1625–1666.
Mount DB. Thick ascending limb of the loop of Henle. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1974–1986.
Olesen ETB, Fenton RA. Aquaporin 2 regulation: implications for water balance and polycystic kidney diseases. Nat Rev Nephrol. 2021;17:765–781.
Palmer LG, Schnermann J. Integrated control of Na transport along the nephron. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:676–687.
Pearce D, Soundararajan R, Trimpert C, Kashlan OB, Deen PM, Kohan DE. Collecting duct principal cell transport processes and their regulation. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:135–146.
Pearce D, Manis AD, Nesterov V, Korbmacher C. Regulation of distal tubule sodium transport: mechanisms and roles in homeostasis and pathophysiology. Pflugers Arch. 2022;474:869–884.
Polidoro JZ, Luchi WM, Seguro AC, Malnic G, Girardi ACC. Paracrine and endocrine regulation of renal K+ secretion. Am J Physiol Renal Physiol. 2022;322:F360–F377.
Rao S, Pena C, Shurmur S, Nugent K. Atrial natriuretic peptide: structure, function, and physiological effects: a narrative review. Curr Cardiol Rev. 2021;17(6):e051121191003. https://doi.org/10.2174/1573403X17666210202102210.
Rossier BC, Baker ME, Studer RA. Epithelial sodium transport and its control by aldosterone: the story of our internal environment revisited. Physiol Rev. 2015;95:297–340.
Roy A, Al-bataineh MM, Pastor-Soler NM. Collecting duct intercalated cell function and regulation. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:305–324.
Verschuren EHJ, Castenmiller C, Peters DJM, Arjona FJ, Bindels RJM, Hoenderop JGJ. Sensing of tubular flow and renal electrolyte transport. Nat Rev Nephrol. 2020;16:337–351.
Wall SM, Verlander JW, Romero CA. The renal physiology of pendrin-positive intercalated cells. Physiol Rev. 2020;100:1119–1147.
Wang K, Kestenbaum B. Proximal tubular secretory clearance: a neglected partner of kidney function. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1291–1296.
Wang T, Weinbaum S, Weinstein AM. Regulation of glomerulotubular balance: flow-activated proximal tubule function. Pflugers Arch. 2017;469:643–654.