طبقه‌بندی و اصول کلی مدیاتورهای التهابی
مدیاتورهای التهابی پاسخ التهاب را شروع، تقویت، تنظیم یا مهار می‌کنند. بیشتر آن‌ها عمر کوتاه دارند و با اتصال به گیرنده‌های اختصاصی سلول هدف عمل می‌کنند. یک مدیاتور می‌تواند چند اثر داشته باشد و یک سلول نیز می‌تواند چند مدیاتور آزاد کند؛ بنابراین کنترل همزمان تولید و مهار آن‌ها برای جلوگیری از آسیب بافتی ضروری است.
از قبل در گرانول ذخیره شده‌اند و سریع آزاد می‌شوند: هیستامین (Histamine)، سروتونین (Serotonin) و آنزیم‌های لیزوزومی.
پس از تحریک ساخته می‌شوند: پروستاگلاندین، لکوترین، PAF، ROS، NO، سایتوکاین و کموکاین.
عمدتاً در کبد ساخته می‌شوند: کمپلمان، فاکتور هاگمن، کینین‌ها و پروتئازها.
اصل امتحانی
در واکنش آلرژیک فوری، سرعت بروز علائم را با مدیاتور سلولیِ از قبل ساخته‌شده پیوند بده.
آمین‌های وازواکتیو و مدیاتورهای سلولی سریع
هیستامین (Histamine) از ماست‌سل، بازوفیل و پلاکت آزاد می‌شود و باعث اتساع عروقی، افزایش نفوذپذیری و فعال‌شدن اندوتلیوم برای اتصال لکوسیت‌ها می‌شود. سروتونین (Serotonin) در این منبع عمدتاً به پلاکت نسبت داده شده و مانند هیستامین بر عروق اثر می‌گذارد، اما اندوتلیوم را برای اتصال لکوسیت‌ها فعال نمی‌کند.
اتساع عروقی ↑ · نفوذپذیری ↑ · فعال‌سازی اندوتلیوم
اتساع عروقی ↑ · نفوذپذیری ↑ · بدون فعال‌سازی اندوتلیوم
محرک‌های آزادسازی هیستامین شامل تروما، سرما و گرما، واکنش‌های حساسیت مفرط (Hypersensitivity)، آنافیلاتوکسین‌های C3a و C5a و نوروپپتیدهایی مانند مادهٔ P (Substance P) هستند. آنزیم‌های لیزوزومی نیز از قبل در نوتروفیل و ماکروفاژ وجود دارند و پس از فاگوسیتوز در تخریب میکروب نقش دارند.
دام
در سؤال منبع «کدام مدیاتور از قبل ساخته شده است؟» گزینه‌هایی مثل پروستاگلاندین و لکوترین را کنار بگذار و به هیستامین/سروتونین فکر کن.
مسیر اسید آراشیدونیک، متابولیت‌ها و داروها
اسید آراشیدونیک در حالت طبیعی به‌صورت استریفیه در فسفولیپید غشا قرار دارد. آسیب یا برخی مدیاتورها آن را آزاد می‌کنند و سپس دو مسیر اصلی ایجاد می‌شود: سیکلواکسیژناز (COX) برای پروستاگلاندین/ترومبوکسان و لیپواکسیژناز (LOX) برای لکوترین/لیپوکسین.
| محصول | اثر مهم |
|---|---|
| PGI₂ | اتساع عروقی + مهار تجمع پلاکت |
| TXA₂ | انقباض عروقی + تجمع پلاکت + ترومبوز |
| PGE₂ / PGD₂ | اتساع عروقی و افزایش نفوذپذیری؛ PGE₂ در درد و تب مهم است |
| LTB₄ | کموتاکسی بسیار قوی |
| LTC₄ / LTD₄ / LTE₄ | برونکواسپاسم + افزایش نفوذپذیری |
| لیپوکسین (Lipoxin) A₄/B₄ | ضدالتهاب؛ مهار چسبندگی و کموتاکسی نوتروفیل |
مسیر متابولیسم اسید آراشیدونیک
COX را مهار می‌کنند؛ بنابراین تولید پروستاگلاندین کاهش می‌یابد.
فسفولیپاز را در ابتدای مسیر مهار می‌کنند؛ بنابراین دامنهٔ اثر ضدالتهابی گسترده‌تر است.
دام پرتکرار
NSAID → پروستاگلاندین ↓؛ اما کورتون با مهار بالادست، پروستاگلاندین، لکوترین و لیپوکسین را همگی کاهش می‌دهد.
PAF، ROS، NO، کموکاین و سایتوکاین
PAF فقط از پلاکت ساخته نمی‌شود؛ پلاکت، لکوسیت، اندوتلیوم و ماست‌سل همگی می‌توانند آن را تولید کنند. اثرهای مهم آن شامل اتساع عروقی، افزایش نفوذپذیری، چسبندگی، کموتاکسی، دگرانولاسیون و انفجار اکسیداتیو است.
در فاگوزوم به کشتن میکروب کمک می‌کند، اما آزادشدن کنترل‌نشدهٔ آن می‌تواند به بافت خودی آسیب بزند.
eNOS: تنظیم تون عروقی؛ nNOS: انتقال عصبی؛ iNOS: التهاب و کشتن میکروب. NO همچنین تجمع پلاکت و چسبندگی لکوسیت را کاهش می‌دهد.
کموکاین (Chemokine) باعث کموتاکسی و افزایش میل اتصال اینتگرین‌های لکوسیت می‌شود. سایتوکاین‌ها نیز هم اثر موضعی و هم اثر سیستمیک دارند.
| سایتوکاین | نقش برجسته در منبع |
|---|---|
| TNF / IL-1 | فعال‌سازی اندوتلیوم، چسبندگی ↑، فعالیت پیش‌انعقادی ↑، تب، پروتئین‌های فاز حاد، نوتروفیلی، افت فشار خون/شوک |
| IL-6 | پروتئین‌های فاز حاد ↑ و اثرات متابولیک؛ کاهش اشتها در منبع |
| IL-17 | فراخوانی نوتروفیل و مونوسیت؛ نقش در التهاب حاد و مزمن |
| IL-12 | افزایش تحریک تولید IFN-γ |
| IFN-γ | فعال‌سازی ماکروفاژ و افزایش قدرت میکروب‌کشی |
اثر TNF و IL-1 بر فیبروبلاست
طبق متن منبع: تکثیر سلولی، ساخت کلاژن، کلاژناز، پروتئاز و PGE افزایش می‌یابد.
کمپلمان، فاکتور هاگمن، کینین و انعقاد
کمپلمان (کمپلمان) از سه مسیر کلاسیک (Classical)، آلترناتیو (Alternative) و لکتین (Lectin) فعال می‌شود. پس از فعال‌شدن، پاسخ می‌تواند به اپسونیزاسیون، التهاب یا لیز مستقیم غشا برسد.
| جزء | نقش |
|---|---|
| C3b | اپسونین (Opsonin) |
| C3a / C4a / C5a | آنافیلاتوکسین (Anaphylatoxin) |
| C5a | کموتاکسی قوی |
| C5b–C9 | کمپلکس حمله به غشا (MAC) و لیز مستقیم |
فعال‌سازی کمپلمان
فاکتور XII علاوه بر مسیر داخلی انعقاد، سیستم کالیکرئین–کینین و فیبرینولیز را نیز به هم متصل می‌کند. کالیکرئین، کینینوژن را به برادیکینین (Bradykinin) تبدیل می‌کند؛ برادیکینین باعث اتساع عروقی، افزایش نفوذپذیری، انقباض عضلهٔ صاف و درد می‌شود.
| مسیر | فاکتورها | تست |
|---|---|---|
| مسیر خارجی (External) | III + VII | PT |
| مسیر داخلی (Internal) | XII, XI, IX, VIII | PTT |
| مسیر مشترک (Common) | X, V, II, I | مسیر مشترک |
چهار رابطه نجات‌بخش
C3b = اپسونین (Opsonin) · C5a = کموتاکسی · C5b–C9 = MAC · برادیکینین (Bradykinin) = درد.
التهاب مزمن؛ تعریف، علل و مورفولوژی
التهاب مزمن ممکن است هفته‌ها، ماه‌ها یا سال‌ها ادامه یابد. سه فرآیند التهاب فعال، تخریب بافت و تلاش مداوم برای ترمیم همزمان رخ می‌دهند. سلول‌های اصلی، مونوسیت/ماکروفاژ، لنفوسیت و پلاسماسل هستند و فیبروبلاست‌ها نیز در روند فیبروز حضور دارند.
سل، جذام و بروسلوز.
بیماری‌های ایمنی و خودایمنی.
عوامل سمی درون‌زاد/برون‌زاد، بیماری‌های نورودژنراتیو، سندرم متابولیک، دیابت نوع ۲ و سرطان.
افتراق یک‌خطی
حاد = نوتروفیل + ادم؛ مزمن = سلول‌های تک‌هسته‌ای + تخریب بافت + ترمیم مداوم/فیبروز.
فعال‌سازی ماکروفاژ و تعامل با لنفوسیت T
مونوسیت پس از خروج از رگ وارد بافت شده و به ماکروفاژ بافتی تبدیل می‌شود. ماکروفاژ عمر طولانی‌تر و توانایی بیشتری در میکروب‌کشی، ترمیم و تولید فاکتورهای رشد دارد و نقش محوری التهاب مزمن را بر عهده می‌گیرد.
| مسیر | محرک‌های مهم | جهت اثر |
|---|---|---|
| مسیر کلاسیک · M1 | محصولات میکروبی، اندوتوکسین، IFN-γ و سلول مرده/بقایای سلولی | التهاب و فعالیت میکروب‌کشی |
| مسیر آلترناتیو · M2 | IL-4 و IL-13 | ترمیم و فیبروز |
فعال‌سازی M1 و M2
ROS، NO، پروتئاز و سایتوکاین/کموکاین (Chemokine)، عوامل انعقادی و متابولیت‌های AA.
PDGF، FGF، TGF-β، سایتوکاین‌های فیبروژنیک، VEGF و آنژیوپوئتین.
تعامل لنفوسیت T و ماکروفاژ دوطرفه است: IFN-γ از لنفوسیت T ماکروفاژ را فعال می‌کند و ماکروفاژ نیز با ارائهٔ آنتی‌ژن و IL-12 به تحریک بیشتر لنفوسیت T کمک می‌کند.
التهاب گرانولوماتوز و افتراق‌های مهم
گرانولوم (Granuloma) نوعی التهاب مزمن است که شاخص مورفولوژیک اصلی آن حضور ماکروفاژهای اپی‌تلوئید (ماکروفاژ اپی‌تلوئیدs) است. این سلول‌ها از ماکروفاژ مشتق شده‌اند اما ظاهر شبیه اپی‌تلیوم و سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک پیدا می‌کنند.
| بیماری/عامل | ویژگی منبع | کلید افتراق |
|---|---|---|
| سل (Tuberculosis) | گرانولوم کازئوز یا غیرکازئوز | نکروز پنیری، سلول غول‌آسای لانگهانس و احتمال مشاهدهٔ باسیل اسیدفست در پیرامون نکروز |
| جذام (Leprosy) | غیرکازئوز (Noncaseating) | M. leprae داخل ماکروفاژ؛ Acid-fast/PCR |
| سیفلیس (Syphilis) | گوم (Gumma) با نکروز غیرکازئوز | پلاسماسل فراوان؛ VDRL |
| بیماری خراش گربه | گرانولوم (Granuloma) با بقایای سلولی و نکروز | بارتونلا هنسله (Bartonella henselae) + سابقهٔ تماس با گربه |
| سارکوئیدوز | غیرکازئوز (Noncaseating) | ریه عضو برجسته در متن؛ افتراق از سل مهم |
| بیماری کرون | غیرکازئوز (Noncaseating) | درگیری دستگاه گوارش و ویژگی‌های IBD |
سه کلید مستقیم
سلول اپی‌تلوئید → گرانولوم (Granuloma) · نکروز پنیری → TB در رأس افتراق · Gumma → سیفلیس (Syphilis).
اثرات سیستمیک التهاب
ورود سایتوکاین‌ها و سایر مدیاتورها به پاسخ عمومی بدن مجموعه‌ای از تغییرات بالینی و آزمایشگاهی ایجاد می‌کند.
| اثر | نکته مهم |
|---|---|
| پروتئین‌های فاز حاد ↑ | CRP افزایش می‌یابد؛ فریتین (Ferritin) نیز یک پروتئین فاز حاد است |
| تب | از اثرهای سیستمیک سایتوکاین‌ها |
| لکوسیتوز / نوتروفیلی | افزایش تولید و تعداد لکوسیت‌ها |
| تغییرات همودینامیک | تاکی‌کاردی و افت فشار خون در پاسخ شدید |
| DIC | فعال‌شدن گسترده انعقاد در التهاب شدید |
| اختلالات متابولیک | در منبع از جمله مقاومت به انسولین ذکر شده است |
Ferritin؛ دام آزمایشگاهی
در فقر آهن ساده فریتین پایین می‌آید، اما چون یک پروتئین فاز حاد است، وجود التهاب همزمان می‌تواند سطح آن را بالا ببرد و تفسیر ذخایر آهن را دشوار کند.
مرور نهایی، دام‌ها و نقشه ذهنی
دام‌های امتحانی
هر دو اثر عروقی دارند؛ فقط هیستامین در متن منبع باعث فعال‌سازی اندوتلیوم می‌شود.
اثرات عروقی و پلاکتی متقابل.
COX در برابر فسفولیپاز.
اپسونیزاسیون در برابر کموتاکسی.
در منبع نقش التهابی و فراخوانی سلول‌ها دارد، نه توقف التهاب.
نوتروفیل در حاد؛ سلول‌های تک‌هسته‌ای در مزمن.
IFN-γ/میکروب در برابر IL-4/IL-13.
سلول ضروری برای تشخیص: سلول اپی‌تلوئید (Epithelioid cell).