متابولیسم اسیدهای آمینه؛ سنتز و تجزیه

نقشه راه فصل

چارچوب کلی و طبقه‌بندی گلوکوژنیک/کتوژنیک

در فصل قبل، گروه آمین از اسیدهای آمینه جدا و نیتروژن آن در نهایت به اوره تبدیل شد. در این فصل تمرکز روی اسکلت کربنی باقی‌مانده است. این اسکلت‌ها پس از چند مرحله به هفت متابولیت مشترک می‌رسند و از همان‌جا وارد مسیرهای اصلی متابولیسم می‌شوند.

اگزالواستاتورود مستقیم به چرخه TCA یا گلوکونئوژنز

α-کتوگلوتاراتواسطه TCA و نقطه اتصال متابولیسم گلوتامات

پیرواتقابل تبدیل به گلوکز، لاکتات یا استیل CoA

فوماراتواسطه چرخه TCA و پیش‌ساز گلوکز

سوکسینیل CoAورودی TCA و متابولیت مهم متیونین و BCAA

استیل CoA و استواستاتپیش‌سازهای کتوژنیک و لیپوژنیک

قانون اصلی طبقه‌بندی

اگر کاتابولیسم یک اسید آمینه، پیروات یا یکی از واسطه‌های چرخه TCA را بسازد، آن اسید آمینه گلوکوژنیک است؛ زیرا این محصولات می‌توانند به تولید خالص گلوکز برسند. اگر محصول نهایی استیل CoA، استواستیل CoA یا استواستات باشد، اسید آمینه کتوژنیک محسوب می‌شود.

فقط کتوژنیک

لوسین و لیزین تنها اسیدهای آمینه کاملاً کتوژنیک‌اند. اسکلت کربنی آن‌ها نمی‌تواند سنتز خالص گلوکز ایجاد کند.

هم گلوکوژنیک و هم کتوژنیک

ایزولوسین، فنیل‌آلانین، تریپتوفان و تیروزین محصولاتی از هر دو گروه می‌سازند؛ بنابراین در هر دو طبقه قرار می‌گیرند.

طبقه بندی اسیدهای آمینه — شکل ۲۰–۲ — طبقه‌بندی اسیدهای آمینه بر اساس گلوکوژنیک یا کتوژنیک بودن و ضروری یا غیرضروری بودن.

گروه	اسیدهای آمینه مهم	منطق
فقط گلوکوژنیک	آلانین، آرژینین، آسپاراژین، آسپارتات، سیستئین، گلوتامات، گلوتامین، گلیسین، هیستیدین، متیونین، پرولین، سرین، ترئونین و والین	محصول نهایی آن‌ها پیروات یا واسطه‌های TCA است.
گلوکوژنیک و کتوژنیک	ایزولوسین، فنیل‌آلانین، تریپتوفان و تیروزین	هم محصول TCA/پیروات و هم استیل CoA یا استواستات می‌سازند.
فقط کتوژنیک	لوسین و لیزین	فقط به استیل CoA، استواستیل CoA یا استواستات می‌رسند.

دیاگرام آموزشی — تقسیم اسکلت‌های کربنی به مسیرهای گلوکوژنیک و کتوژنیک. فلش‌ها با جهت راست‌به‌چپ صفحه هماهنگ‌اند.

چهار مقصد نخست

تولید اگزالواستات، α-کتوگلوتارات، پیروات و فومارات

بهترین راه یادگیری مسیرهای این فصل، حفظ کردنِ فهرست‌های پراکنده نیست؛ بلکه باید اسیدهای آمینه را بر اساس محصول نهایی دسته‌بندی کرد. چهار مقصد نخست، همگی گلوکوژنیک‌اند.

محصول نهایی	اسیدهای آمینه سازنده	واکنش یا واسطه مهم	نکته امتحانی
اگزالواستات	آسپارتات، آسپاراژین	آسپاراژین ابتدا توسط آسپاراژیناز به آسپارتات تبدیل می‌شود؛ آسپارتات ترانس‌آمیناسیون می‌دهد.	آسپاراژیناز در درمان برخی لوسمی‌ها با کاهش آسپاراژین خون کاربرد دارد.
α-کتوگلوتارات	گلوتامات، گلوتامین، پرولین، آرژینین، هیستیدین	بیشتر این مسیرها ابتدا به گلوتامات می‌رسند و سپس از طریق GDH یا ترانس‌آمیناسیون به α-کتوگلوتارات تبدیل می‌شوند.	هیستیدین در مسیر خود FIGLU می‌سازد؛ افزایش دفع FIGLU به نفع کمبود فولات است.
پیروات	آلانین، سرین، گلیسین، سیستئین و مقدار کمی ترئونین	آلانین مستقیماً ترانس‌آمینه می‌شود؛ سرین دهیدراته می‌شود؛ گلیسین با سرین و THF ارتباط دارد.	گلیسین می‌تواند به اگزالات برسد؛ نقص مسیر پراکسی‌زومی، اگزالوری اولیه نوع ۱ می‌دهد.
فومارات	فنیل‌آلانین و تیروزین	فنیل‌آلانین به تیروزین و سپس هر دو به فومارات و استواستات می‌رسند.	به همین علت فنیل‌آلانین و تیروزین هم گلوکوژنیک و هم کتوژنیک‌اند.

آسپاراژین و آسپارتات

آسپاراژین توسط آسپاراژیناز هیدرولیز می‌شود و آسپارتات و آمونیاک می‌سازد. سپس آسپارتات با یک واکنش ترانس‌آمیناسیون به اگزالواستات تبدیل می‌شود. بعضی سلول‌های لوسمیک به آسپاراژین خارج سلولی وابسته‌اند؛ بنابراین تجویز آسپاراژیناز می‌تواند آن‌ها را از این ماده محروم کند.

هیستیدین و FIGLU

هیستیدین پس از چند مرحله به FIGLU می‌رسد. گروه فورمیمینو باید به THF منتقل شود تا گلوتامات باقی بماند. در کمبود فولات، این انتقال مختل و FIGLU ادرار افزایش پیدا می‌کند.

سرین و گلیسین

سرین و گلیسین با کمک سرین هیدروکسی‌متیل ترانسفراز و THF به یکدیگر تبدیل می‌شوند. این واکنش هم در متابولیسم اسید آمینه و هم در تأمین واحدهای تک‌کربنی اهمیت دارد.

Phenylalanine + {BH}_{4} + O_{2} ⟶ Tyrosine + {BH}_{2} + H_{2} O

واکنش فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز؛ BH₄ کوآنزیم ضروری این مرحله است.

دام مهم

تیروزین به طور معمول غیرضروری است، اما چون از فنیل‌آلانین ساخته می‌شود، در PKU یا هنگام ناکافی بودن فنیل‌آلانین رژیم غذایی به یک اسید آمینه ضروریِ مشروط تبدیل می‌شود.

پنج اسید آمینه‌ای که به α-کتوگلوتارات می‌رسند

گلوتامین ابتدا با گلوتامیناز به گلوتامات تبدیل می‌شود. پرولین پس از اکسیداسیون به glutamate semialdehyde و سپس گلوتامات می‌رسد. آرژینین در واکنش آرژیناز، اورنیتین می‌سازد و اورنیتین نیز از راه همان سمی‌آلدهید به گلوتامات تبدیل می‌شود. هیستیدین از مسیر urocanate و FIGLU به گلوتامات می‌رسد. در پایان، گلوتامات با ترانس‌آمیناسیون یا دآمیناسیون اکسیداتیو، α-کتوگلوتارات می‌سازد. بنابراین گلوتامات حلقه اتصال مشترک این پنج مسیر است.

گلیسین و اگزالات

گلیسین می‌تواند به glyoxylate تبدیل شود. اگر ترانس‌آمیناز پراکسی‌زومیِ کبدی معیوب باشد، glyoxylate بیش از حد به اگزالات تبدیل می‌شود و اگزالوری اولیه نوع ۱، سنگ اگزالات و آسیب کلیه ایجاد می‌کند.

فنیل‌آلانین و تیروزین

این دو اسید آمینه مسیر مشترکی دارند و در پایان هم فومارات و هم استواستات می‌سازند. به همین دلیل بیماری‌هایی مانند PKU، تیروزینمی و آلکاپتونوری را باید در یک زنجیره متابولیک مشترک دید، نه سه موضوع جدا از هم.

مسیر گوگرد و سوکسینیل CoA

متیونین، هموسیستئین و تولید سوکسینیل CoA

متیونین فقط یک اسید آمینه ضروری نیست؛ بلکه نقطه شروع ساخت S-adenosylmethionine (SAM)، مهم‌ترین دهنده گروه متیل در بدن، و همچنین منبع هموسیستئین است.

Methionine + ATP + H_{2} O ⟶ SAM + Pi + PPi

تشکیل SAM با مصرف انرژی هر سه پیوند فسفات ATP همراه است؛ با این حال خود SAM فسفات ندارد.

پس از انتقال گروه متیل، SAM به S-adenosylhomocysteine (SAH) تبدیل و سپس به هموسیستئین هیدرولیز می‌شود. از اینجا هموسیستئین دو مسیر اصلی دارد:

بازسازی متیونین

اگر بدن به متیونین نیاز داشته باشد، هموسیستئین از N⁵-methyl-THF گروه متیل می‌گیرد و دوباره متیونین می‌شود. این واکنش به ویتامین B₁₂ و آنزیم متیونین سنتاز نیاز دارد.

مسیر ترانس‌سولفوراسیون

اگر متیونین کافی باشد، هموسیستئین با سرین ترکیب می‌شود و سیستاتیونین می‌سازد. این مسیر به PLP یا ویتامین B₆ وابسته است و در نهایت سیستئین و α-کتوبوتیرات تولید می‌کند.

متابولیسم متیونین و هموسیستئین — شکل ۲۰–۸ — چرخه متیونین، SAM، هموسیستئین، بازسازی متیونین و مسیر ترانس‌سولفوراسیون.

Homocysteine + Serine ⟶ Cystathionine ⟶ Cysteine + α-ketobutyrate

مسیر ترانس‌سولفوراسیون؛ هر دو مرحله اصلی به ویتامین B₆ وابسته‌اند.

α-کتوبوتیرات به پروپیونیل CoA و سپس به سوکسینیل CoA تبدیل می‌شود. همین مسیر در کاتابولیسم والین، ایزولوسین، متیونین و ترئونین نیز دیده می‌شود.

Propionyl-CoA ⟶ D-methylmalonyl-CoA ⟶ L-methylmalonyl-CoA ⟶ Succinyl-CoA

مرحله نخست به بیوتین و مرحله نهایی به ویتامین B₁₂ نیاز دارد.

مرحله	آنزیم/کوآنزیم	نکته بالینی
تبدیل پروپیونیل CoA به متیل‌مالونیل CoA	Propionyl-CoA carboxylase + Biotin	بیوتین حامل CO₂ است اما عضو مخزن تک‌کربنی THF محسوب نمی‌شود.
تبدیل L-methylmalonyl CoA به سوکسینیل CoA	Methylmalonyl-CoA mutase + B₁₂	نقص آنزیم یا کمبود شدید B₁₂ باعث متیل‌مالونیک اسیدمی می‌شود.

هموسیستئین و بیماری عروقی

افزایش هموسیستئین با آسیب اکسیداتیو، التهاب و اختلال عملکرد اندوتلیال ارتباط دارد. کمبود فولات، B₁₂ یا B₆ می‌تواند سطح آن را بالا ببرد. با این حال پایین آوردن هموسیستئین با مکمل ویتامین‌ها الزاماً حوادث قلبی‌عروقی را کم نمی‌کند؛ پس هموسیستئین ممکن است هم عامل و هم نشانگر آسیب باشد.

عضله، انرژی و تک‌کربن

BCAA، محصولات کتوژنیک و متابولیسم تک‌کربنی

لوسین، ایزولوسین و والین اسیدهای آمینه شاخه‌دار و ضروری‌اند. برخلاف بیشتر اسیدهای آمینه، مرحله اصلی کاتابولیسم آن‌ها عمدتاً در بافت‌های محیطی، به‌ویژه عضله انجام می‌شود نه در کبد.

ترانس‌آمیناسیون
آنزیم BCAT با کمک PLP گروه آمین هر سه BCAA را به α-کتوگلوتارات منتقل می‌کند.

دکربوکسیلاسیون اکسیداتیو
کمپلکس BCKD، α-کتواسیدهای شاخه‌دار را دکربوکسیله می‌کند. نقص این مرحله علت MSUD است.

دهیدروژناسیون و ادامه مسیر
محصولات با واکنش‌هایی شبیه β-اکسیداسیون به متابولیت‌های نهایی می‌رسند.

کاتابولیسم BCAA — شکل ۲۰–۱۱ — مسیر مشترک کاتابولیسم لوسین، ایزولوسین و والین و محصولات نهایی متفاوت آن‌ها.

اسید آمینه	محصول نهایی	طبقه‌بندی
لوسین	استیل CoA و استواستات	فقط کتوژنیک
ایزولوسین	استیل CoA و سوکسینیل CoA	گلوکوژنیک و کتوژنیک
والین	سوکسینیل CoA	فقط گلوکوژنیک

کوآنزیم‌های BCKD

کمپلکس BCKD از همان پنج کوآنزیم کلاسیک کمپلکس‌های PDH و α-ketoglutarate dehydrogenase استفاده می‌کند: TPP، لیپوآت، CoA، FAD و NAD⁺. این شباهت از نکات پرتکرار امتحانی است.

چرا BCKD شبیه PDH است؟

هر سه کمپلکس BCKD، PDH و α-ketoglutarate dehydrogenase یک الگوی مشترک دارند: دکربوکسیلاسیون اکسیداتیو یک α-کتواسید و انتقال گروه آسیل به CoA. به همین علت از TPP، لیپوآت، CoA، FAD و NAD⁺ استفاده می‌کنند و حتی زیرواحد E3 آن‌ها مشترک است. این شباهت کمک می‌کند به جای حفظ سه فهرست جدا، یک منطق آنزیمی واحد را به خاطر بسپارید.

تریپتوفان، لوسین، ایزولوسین و لیزین مستقیماً استیل CoA یا استواستیل CoA می‌سازند. فنیل‌آلانین و تیروزین نیز در ادامه تجزیه استواستات تولید می‌کنند؛ بنابراین در مجموع شش اسید آمینه سهم کتوژنیک دارند.

تریپتوفان

تریپتوفان هم آلانین می‌سازد و هم استواستیل CoA؛ بنابراین هم گلوکوژنیک و هم کتوژنیک است. بخشی از مسیر کینورنین آن به کینولینات می‌رسد که در ساخت NAD نقش دارد.

متابولیسم تک‌کربنی

بسیاری از واکنش‌های سنتزی به انتقال یک واحد کربنی در حالت‌های اکسیداسیون مختلف نیاز دارند. مهم‌ترین حامل‌ها THF و SAM هستند. THF واحدهای تک‌کربنی را روی N⁵، N¹⁰ یا هر دو حمل می‌کند، در حالی که SAM عمدتاً دهنده گروه متیل است.

شکل ۲۰–۱۲ — تبدیل متقابل اشکال THF و کاربرد آن‌ها در سنتز پورین، تیمیدین و متیونین.

حامل	نوع واحد	نمونه کاربرد
THF	فرمیل، متنیل، متیلن و متیل	سنتز پورین، dTMP، متیونین و تبدیل سرین/گلیسین
SAM	گروه متیل فعال	متیلاسیون نوراپی‌نفرین، DNA، پروتئین و بسیاری ترکیبات دیگر
Biotin	CO₂	واکنش‌های کربوکسیلاسیون؛ عضو مخزن تک‌کربن THF نیست

کمبود فولات

کمبود فولات دسترسی به واحدهای تک‌کربنی را کم می‌کند و سنتز پورین و dTMP را مختل می‌سازد؛ نتیجه، کاهش سنتز DNA و کم‌خونی مگالوبلاستیک است.

ساخت اسیدهای آمینه غیرضروری

بیوسنتز اسیدهای آمینه غیرضروری

اسیدهای آمینه غیرضروری از واسطه‌های متابولیسم ساخته می‌شوند. این واژه به معنی «بی‌اهمیت» نیست؛ فقط یعنی بدن در شرایط طبیعی می‌تواند مقدار کافی آن‌ها را بسازد.

اسید آمینه	پیش‌ساز	نوع واکنش	نکته
آلانین	پیروات	ترانس‌آمیناسیون	واکنش ALT
آسپارتات	اگزالواستات	ترانس‌آمیناسیون	واکنش AST
گلوتامات	α-کتوگلوتارات	ترانس‌آمیناسیون یا آمیناسیون کاهشی	مرکز تبادل نیتروژن
گلوتامین	گلوتامات + NH₃	آمیداسیون وابسته به ATP	حامل غیرسمی آمونیاک
آسپاراژین	آسپارتات + گلوتامین	آمیداسیون وابسته به ATP	گلوتامین دهنده نیتروژن آمیدی است.
پرولین	گلوتامات	حلقوی شدن و احیا	از glutamate semialdehyde عبور می‌کند.
سرین	3-phosphoglycerate	اکسیداسیون، ترانس‌آمیناسیون و دفسفریلاسیون	ارتباط مستقیم با گلیکولیز
گلیسین	سرین	انتقال گروه هیدروکسی‌متیل با THF	واکنش برگشت‌پذیر است.
سیستئین	هموسیستئین + سرین	ترانس‌سولفوراسیون	به متیونین رژیم غذایی وابسته است.
تیروزین	فنیل‌آلانین	هیدروکسیلاسیون وابسته به BH₄	در PKU ضروری می‌شود.

آمیداسیون

ساخت گلوتامین و آسپاراژین هر دو به ATP نیاز دارد. تفاوت مهم این است که گلوتامین مستقیماً آمونیاک آزاد را می‌گیرد، اما آسپاراژین از گلوتامین به عنوان دهنده نیتروژن استفاده می‌کند.

اسیدهای آمینه ضروریِ مشروط

سیستئین و تیروزین از متیونین و فنیل‌آلانین ساخته می‌شوند. بنابراین در کمبود پیش‌ساز یا نقص مسیر، ممکن است لازم باشد از رژیم غذایی تأمین شوند.

سلنوسیستئین

سلنوسیستئین، «اسید آمینه بیست‌ویکم»، از سرین و سلنیوم در حالی ساخته می‌شود که سرین به tRNA متصل است. این اسید آمینه در پروتئین‌هایی مانند گلوتاتیون پراکسیداز و تیوردوکسین ردوکتاز حضور دارد.

منطق کلی سنتز اسیدهای آمینه غیرضروری

سه الگوی اصلی وجود دارد: در الگوی نخست، یک α-کتواسید مستقیماً گروه آمین می‌گیرد و اسید آمینه می‌سازد؛ نمونه آن ساخت آلانین، آسپارتات و گلوتامات است. در الگوی دوم، گروه آمیدی با صرف ATP اضافه می‌شود و گلوتامین یا آسپاراژین ساخته می‌شود. در الگوی سوم، یک اسید آمینه از اسید آمینه دیگر یا از واسطه متابولیک چندمرحله‌ای ساخته می‌شود؛ مانند سرین از 3-phosphoglycerate، سیستئین از هموسیستئین و تیروزین از فنیل‌آلانین. این سه الگو بیشتر جدول فصل را قابل پیش‌بینی می‌کنند.

چرا گلوتامین و آسپاراژین آمید هستند؟

در گلوتامین، آمونیاک به کربوکسیل γ گلوتامات متصل می‌شود؛ در آسپاراژین، نیتروژن آمیدی روی کربوکسیل β آسپارتات قرار می‌گیرد. هر دو واکنش برای فعال کردن گروه کربوکسیل به ATP نیاز دارند، اما دهنده نیتروژن در آسپاراژین سنتتاز معمولاً خودِ گلوتامین است.

سه بیماری کلاسیک

PKU، MSUD و آلبینیسم

فنیل‌کتونوری (PKU)

PKU شایع‌ترین اختلال مادرزادی متابولیسم اسید آمینه است و معمولاً به علت جهش اتوزومال مغلوب در فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز (PAH) ایجاد می‌شود. در نتیجه فنیل‌آلانین بالا می‌رود، تیروزین کم می‌شود و مسیرهای فرعی فنیل‌پیروات، فنیل‌استات و فنیل‌لاکتات فعال می‌شوند.

فنیل آلانین هیدروکسیلاز و BH4 — شکل ۲۰–۱۶ — ارتباط فنیل‌آلانین، تیروزین، BH₄ و مسیرهای ساخت کاتکول‌آمین و سروتونین.

ویژگی	PKU کلاسیک	کمبود BH₄
نقص اصلی	PAH	سنتز یا بازسازی BH₄
فنیل‌آلانین	بالا	بالا
تیروزین	کاهش می‌یابد و ضروری می‌شود	کاهش می‌یابد
انتقال‌دهنده‌های عصبی	عمدتاً از مسیر کمبود تیروزین آسیب می‌بینند	دوپامین، نوراپی‌نفرین و سروتونین مستقیماً کاهش می‌یابند
درمان اضافه	رژیم کم فنیل‌آلانین + تیروزین	BH₄ و پیش‌سازهای انتقال‌دهنده عصبی نیز ممکن است لازم باشد

تظاهرات درمان‌نشده

ناتوانی ذهنی شدید، تأخیر تکاملی، میکروسفالی، تشنج، هیپوپیگمانتاسیون و بوی خاص ادرار شبیه موش یا کپک.

غربالگری

آزمایش باید پس از ۲۴ تا ۴۸ ساعت تغذیه پروتئینی انجام شود؛ چون در بدو تولد سطح فنیل‌آلانین ممکن است به دلیل پاک‌سازی مادری طبیعی باشد.

اصول درمان PKU

درمان باید در روزهای نخست زندگی آغاز شود و شامل محدودیت مادام‌العمر فنیل‌آلانین، تأمین تیروزین و پرهیز از آسپارتام است. در PKU مادری، کنترل فنیل‌آلانین باید پیش از بارداری شروع شود؛ زیرا فنیل‌آلانین بالا برای جنین تراتوژن است، حتی اگر جنین مبتلا نباشد.

چرا PKU به مغز و رنگدانه آسیب می‌زند؟

فنیل‌آلانین بسیار بالا و متابولیت‌های فرعی آن برای مغز سمی‌اند و انتقال اسیدهای آمینه بزرگ خنثی به مغز را هم مختل می‌کنند. از سوی دیگر، کاهش تیروزین ساخت ملانین را کم می‌کند و هیپوپیگمانتاسیون می‌دهد. در نقص BH₄ علاوه بر این مشکلات، ساخت دوپامین، نوراپی‌نفرین و سروتونین نیز مستقیماً کاهش می‌یابد؛ به همین علت رژیم کم فنیل‌آلانین به تنهایی کافی نیست.

بیماری ادرار شربت افرا (MSUD)

MSUD به علت نقص کمپلکس BCKD ایجاد می‌شود. BCAAها و α-کتواسیدهای متناظر در خون تجمع می‌یابند و به‌ویژه لوسین بالا برای مغز سمی است.

یافته	توضیح
وراثت	اتوزومال مغلوب
مواد تجمع‌یافته	لوسین، ایزولوسین، والین و α-کتواسیدهای آن‌ها
تظاهر شاخص	بوی شربت افرا در ادرار، اختلال تغذیه، استفراغ، کتواسیدوز و علائم عصبی
فرم پاسخ‌دهنده به تیامین	برخی جهش‌ها با دوز بالای ویتامین B₁ بهبود می‌یابند.
درمان	محدودیت دقیق BCAA با حفظ مقدار لازم برای رشد؛ درمان مادام‌العمر

دام MSUD

بوی ادرار بیشتر با افزایش ایزولوسین مرتبط است، اما آسیب عصبی عمدتاً از لوسین بالا ناشی می‌شود.

آلبینیسم

آلبینیسم گروهی از بیماری‌هاست که در آن تولید ملانین کاهش می‌یابد. در نوع شدید چشمی ـ پوستی، نقص تیروزیناز وابسته به مس دو مرحله نخست ساخت ملانین از تیروزین را مختل می‌کند. نتیجه، کاهش رنگدانه پوست، مو و چشم، فتوفوبیا، اختلال بینایی و افزایش خطر سرطان پوست است.

اختلالات مهم دیگر

هموسیستینوری، آلکاپتونوری و متیل‌مالونیک اسیدمی

هموسیستینوری

شایع‌ترین علت هموسیستینوری کلاسیک، نقص سیستاتیونین β-سنتاز است. در این حالت هموسیستئین و متیونین بالا و سیستئین پایین می‌آید. تظاهرات اصلی شامل دررفتگی عدسی، اندام‌های بلند و باریک، اختلال شناختی و خطر بالای ترومبوز است.

نقص سیستاتیونین بتا سنتاز — شکل ۲۰–۲۲ — محل نقص سیستاتیونین β-سنتاز در تبدیل هموسیستئین و سرین به سیستاتیونین.

منطق آزمایش‌ها

چون مسیر ترانس‌سولفوراسیون بسته شده است، هموسیستئین و متیونین بالا و سیستئین پایین می‌شود. سیستئین در این بیماران ضروری می‌شود.

درمان

محدودیت متیونین، مکمل سیستئین، فولات و B₁₂؛ بخشی از بیماران به پیریدوکسین یا B₆ پاسخ می‌دهند، چون PLP کوآنزیم آنزیم معیوب است.

آلکاپتونوری

کمبود هموجنتیسات اکسیداز باعث تجمع هموجنتیسیک اسید می‌شود. سه علامت کلاسیک عبارت‌اند از: تیره شدن ادرار در تماس با هوا، رسوب رنگدانه تیره در بافت‌های کلاژنی و غضروفی یا اوکرونوز، و آرتریت زودرس مفاصل بزرگ.

دام افتراقی

ادرار تیره در آلکاپتونوری معمولاً پس از مدتی ایستادن و اکسید شدن دیده می‌شود. بیماری اغلب در کودکی بی‌علامت است و مشکلات مفصلی در بزرگسالی ظاهر می‌شوند.

متیل‌مالونیک اسیدمی (MMA)

در MMA، تبدیل L-methylmalonyl CoA به سوکسینیل CoA مختل می‌شود. علت می‌تواند نقص ژنتیکی methylmalonyl-CoA mutase یا کمبود شدید B₁₂ باشد. والین، ایزولوسین، متیونین، ترئونین و اسیدهای چرب فردکربنه همگی می‌توانند بار متیل‌مالونات را افزایش دهند.

ویژگی	متیل‌مالونیک اسیدمی
وراثت	اغلب اتوزومال مغلوب
متابولیت شاخص	متیل‌مالونات بالا در خون و ادرار
تظاهرات	اسیدوز متابولیک، استفراغ، دهیدراتاسیون، هیپوتونی، تشنج، تأخیر رشد، هیپرآمونمی و انسفالوپاتی
عوارض دیررس	آسیب مزمن کلیه یا کبد، پانکراتیت و اختلال عصبی
درمان	رژیم کم‌پروتئین پرکالری، محدودیت Val/Ile/Met/Thr و مکمل B₁₂ در فرم‌های پاسخ‌دهنده

دیاگرام آموزشی — کلیدهای افتراقی سریع بیماری‌های مهم فصل ۲۰.

مرور نهایی

مرور عمیق و دام‌های امتحانی

هفت مقصد اسکلت کربنیOAA، α-KG، pyruvate، fumarate، succinyl CoA، acetyl CoA و acetoacetate.

فقط کتوژنیکلوسین و لیزین.

هم گلوکوژنیک و هم کتوژنیکایزولوسین، فنیل‌آلانین، تریپتوفان و تیروزین.

فنیل‌آلانین و تیروزینفومارات و استواستات می‌سازند.

ویژگی BCAAعمدتاً در عضله کاتابولیزه می‌شوند.

BCKDنقص آن باعث MSUD می‌شود و پنج کوآنزیم کلاسیک دارد.

SAMدهنده عمومی گروه متیل است.

هموسیستئینیا به متیونین برمی‌گردد یا وارد مسیر ساخت سیستئین می‌شود.

سوکسینیل CoAاز Val، Ile، Met و Thr ساخته می‌شود.

THFواحدهای تک‌کربنی را در حالت‌های اکسیداسیون مختلف حمل می‌کند.

تیروزین و سیستئیندر شرایط خاص ضروری می‌شوند.

PKUفنیل‌آلانین بالا، تیروزین پایین و درمان با رژیم مادام‌العمر.

MSUDBCAA بالا، بوی شربت افرا و سمیت عصبی لوسین.

هموسیستینوریترومبوز، دررفتگی عدسی، متیونین بالا و سیستئین پایین.

آلکاپتونوریادرار تیره در حالت ایستاده، اوکرونوز و آرتریت.

MMAنقص mutase یا B₁₂؛ متیل‌مالونات بالا و اسیدوز.

کلیدواژه سؤال	پاسخ	چرا؟
دو اسید آمینه فقط کتوژنیک	لوسین و لیزین	محصولات آن‌ها نمی‌توانند تولید خالص گلوکز بدهند.
FIGLU بالا	کمبود فولات	انتقال گروه فورمیمینو از FIGLU به THF مختل می‌شود.
دهنده عمومی متیل	SAM	گروه متیل فعال متصل به گوگرد را منتقل می‌کند.
ویتامین مسیر هموسیستئین به سیستئین	B₆	CBS و آنزیم بعدی به PLP وابسته‌اند.
چهار اسید آمینه سازنده سوکسینیل CoA	Val، Ile، Met، Thr	ابتدا پروپیونیل CoA و سپس متیل‌مالونیل CoA می‌سازند.
نقص کمپلکس BCKD	MSUD	دکربوکسیلاسیون اکسیداتیو BCAA مختل می‌شود.
PKU با نقص انتقال‌دهنده عصبی شدید	کمبود BH₄	BH₄ برای PAH، تیروزین هیدروکسیلاز و تریپتوفان هیدروکسیلاز لازم است.
ادرار تیره بعد از ماندن	آلکاپتونوری	هموجنتیسیک اسید اکسید و تیره می‌شود.
متیل‌مالونات بالا	نقص mutase یا B₁₂	تبدیل methylmalonyl CoA به succinyl CoA متوقف می‌شود.
ترومبوز در کودک با اندام بلند	هموسیستینوری	هموسیستئین بالا به عروق آسیب می‌زند.

جمع‌بندی یک‌خطی فصل

برای مرور نهایی، این پنج ستون را کنار هم نگه دارید: محصول نهایی اسکلت کربنی، کوآنزیم وابسته، عضو درگیر، متابولیت تجمع‌یافته و علامت شاخص بالینی. با همین الگو می‌توان بیشتر سؤال‌های محاسباتی، مسیری و بالینی فصل را پاسخ داد.