محصولات اختصاصی مشتق از اسیدهای آمینه

نقشهٔ کلی فصل

نقش اسیدهای آمینه در ساخت محصولات اختصاصی

اسیدهای آمینه فقط واحد سازندهٔ پروتئین‌ها نیستند؛ بسیاری از مولکول‌های فعال بدن مستقیماً از آن‌ها ساخته می‌شوند. هِم از گلیسین، کاتکول‌آمین‌ها و ملانین از تیروزین، سروتونین از تریپتوفان، هیستامین از هیستیدین و کراتین از گلیسین، آرژینین و متیونین منشأ می‌گیرد.

اسید آمینهٔ پیش‌ساز	محصول اختصاصی	کارکرد مهم
گلیسین	هِم و کراتین	انتقال اکسیژن، آنزیم‌های هِمدار و ذخیره سریع انرژی عضله
تیروزین	دوپامین، نوراپی‌نفرین، اپی‌نفرین و ملانین	انتقال عصبی، پاسخ جنگ یا گریز و رنگدانه‌سازی
تریپتوفان	سروتونین و ملاتونین	خلق، خواب، اشتها و ریتم شبانه‌روزی
هیستیدین	هیستامین	آلرژی، التهاب، اتساع عروق و ترشح اسید معده
آرژینین + گلیسین + متیونین	کراتین	بافر کوتاه‌مدت ATP در عضله

چرا این فصل یکپارچه است؟

ظاهر فصل پراکنده است، اما همهٔ مسیرها یک منطق مشترک دارند: ابتدا یک اسید آمینه به یک مولکول فعال تبدیل می‌شود، سپس مقدار آن با سرعت سنتز و تجزیه تنظیم می‌گردد، و در صورت نقص آنزیمی یا اختلال دفع، تظاهر بالینی ایجاد می‌شود. بنابراین حفظ کردن نام‌ها بدون دنبال کردن «پیش‌ساز ← آنزیم ← محصول ← بیماری» معمولاً باعث اشتباه می‌شود.

منطق امتحانی فصل

برای هر محصول سه سؤال را پاسخ دهید: پیش‌ساز چیست؟ آنزیم محدودکننده یا کلیدی کدام است؟ کمبود یا تجمع آن چه تظاهر بالینی دارد؟ این سه‌گانه تقریباً تمام سؤالات فصل را پوشش می‌دهد.

پورفیرین و هِم

ساختار پورفیرین و سنتز هِم

پورفیرین‌ها حلقه‌های مسطحی هستند که از چهار حلقهٔ پیرول تشکیل می‌شوند و می‌توانند یون فلزی را در مرکز خود نگه دارند. مهم‌ترین متالوپورفیرین انسان، هِم است؛ یعنی پروتوپورفیرین IX که یک یون Fe²⁺ در مرکز آن قرار گرفته است.

سه نکتهٔ ساختاری پورفیرین‌ها

۱. نوع زنجیره‌های جانبی، پورفیرین‌ها را از هم متمایز می‌کند؛ اوروپورفیرین گروه‌های استات و پروپیونات دارد، کوپروپورفیرین دارای متیل و پروپیونات است و پروتوپورفیرین IX گروه‌های وینیل، متیل و پروپیونات دارد. ۲. از چهار آرایش ممکن زنجیره‌های جانبی، فقط نوع III در انسان اهمیت فیزیولوژیک دارد. ۳. پورفیرینوژن‌ها فرم احیاشده و بی‌رنگ‌اند، اما پورفیرین‌های اکسیدشده رنگی و نورفعال هستند.

پروتئین‌های هِمدار

هموگلوبین، میوگلوبین، سیتوکروم‌ها، CYP450، کاتالاز، پراکسیداز و نیتریک‌اکسید سنتاز برای فعالیت به هِم نیاز دارند. بنابراین اختلال سنتز هِم فقط کم‌خونی ایجاد نمی‌کند و می‌تواند عملکرد آنزیم‌های متعدد را هم مختل کند.

محل‌های اصلی ساخت

بیش از ۸۵٪ سنتز هِم در سلول‌های اریتروئیدی مغز استخوان انجام می‌شود و بخش مهم دیگر در کبد است. RBC بالغ میتوکندری ندارد، پس خودش قادر به ساخت هِم نیست.

تقسیم فضایی مسیر

مرحلهٔ اول و سه مرحلهٔ آخر در میتوکندری رخ می‌دهند، ولی مراحل میانی در سیتوزول انجام می‌شوند. این تقسیم‌بندی از نکات پرتکرار امتحانی است.

Glycine + Succinyl - CoA \to δ - ALA + CoA + {CO}_{2}

واکنش ALAS؛ به PLP نیاز دارد و مرحلهٔ محدودکنندهٔ سرعت سنتز هِم است.

دو ایزوفرم ALAS وجود دارد: ALAS1 در بیشتر بافت‌ها، به‌ویژه کبد، و ALAS2 در سلول‌های اریتروئیدی. ALAS1 با هِم مهار می‌شود، اما ALAS2 با دسترسی آهن تنظیم می‌گردد. نقص ALAS2 می‌تواند کم‌خونی سیدروبلاستیک وابسته به X ایجاد کند.

تنظیم ALAS1 در کبد

هِم آزاد با سه مکانیسم ALAS1 را مهار می‌کند: کاهش رونویسی ژن، افزایش تخریب mRNA و کاهش ورود آنزیم به میتوکندری. وقتی داروهای القاکنندهٔ CYP مصرف می‌شوند، هِم بیشتری برای ساخت CYP مصرف می‌شود؛ در نتیجه مهار ALAS1 برداشته و تولید ALA افزایش می‌یابد.

تنظیم ALAS2 در اریتروئید

ALAS2 بیشتر به مقدار آهن درون‌سلولی وابسته است. اگر آهن کافی نباشد، ساخت زنجیرهٔ پورفیرینی بدون امکان قرار گرفتن آهن در مرکز آن منطقی نیست؛ بنابراین ترجمهٔ ALAS2 با دسترسی آهن هماهنگ می‌شود.

شکل ۲۱–۳ — شروع سنتز هِم: تشکیل ALA از گلیسین و سوکسینیل‌کوآنزیم A، تفاوت تنظیم ALAS1 و ALAS2 و مهار ALA دهیدراتاز توسط سرب.

2 δ - ALA \to Porphobilinogen + 2 H_{2} O

واکنش ALA dehydratase در سیتوزول؛ این آنزیم حاوی روی و به سرب بسیار حساس است.

مرحله	آنزیم	محل	نکتهٔ امتحانی
گلیسین + سوکسینیل CoA → ALA	ALAS	میتوکندری	محدودکننده سرعت؛ PLP لازم دارد
۲ ALA → PBG	ALA dehydratase	سیتوزول	با سرب مهار می‌شود
۴ PBG → Hydroxymethylbilane	HMB synthase	سیتوزول	کمبود آن → AIP
Uroporphyrinogen III → Coproporphyrinogen III	UROD	سیتوزول	کمبود آن → PCT
Protoporphyrin IX + Fe²⁺ → Heme	Ferrochelatase	میتوکندری	با سرب مهار می‌شود

توالی میانی را مفهومی حفظ کنید

چهار مولکول PBG ابتدا یک زنجیرهٔ خطی به نام hydroxymethylbilane می‌سازند. سپس حلقه‌سازی و ایزومریزاسیون، uroporphyrinogen III را ایجاد می‌کند. دکربوکسیلاسیون زنجیره‌های استات، coproporphyrinogen III را می‌سازد و این مولکول دوباره وارد میتوکندری می‌شود. در مراحل پایانی، زنجیره‌های جانبی به شکل وینیل درمی‌آیند، protoporphyrin IX ساخته می‌شود و در نهایت Fe²⁺ با کمک ferrochelatase در مرکز حلقه قرار می‌گیرد.

تشکیل هِم — شکل ۲۱–۵ — مرحلهٔ نهایی سنتز هِم: قرار گرفتن Fe²⁺ در پروتوپورفیرین IX توسط فروکلاتاز؛ سرب این آنزیم را مهار می‌کند.

دیاگرام آموزشی — مرحلهٔ اول و سه مرحلهٔ آخر میتوکندریایی‌اند؛ مراحل میانی در سیتوزول قرار دارند.

اختلالات سنتز هِم

پورفیری‌ها و مسمومیت با سرب

پورفیری‌ها گروهی از نقص‌های ارثی یا اکتسابی در مسیر سنتز هِم هستند. کمبود هر آنزیم باعث تجمع سوبستراها و واسطه‌های قبل از محل بلوک می‌شود. نوع علائم به ماهیت واسطهٔ تجمع‌یافته بستگی دارد.

نقص‌های مراحل ابتدایی

تجمع ALA و PBG بیشتر با درد شکم، علائم عصبی و روان‌پزشکی همراه است. این الگو در پورفیری حاد متناوب دیده می‌شود.

نقص‌های مراحل انتهایی

تجمع پورفیرینوژن‌ها و پورفیرین‌های حلقوی بیشتر باعث حساسیت به نور و آسیب پوستی می‌شود، چون پورفیرین‌ها در نور رادیکال آزاد تولید می‌کنند.

اختلال	آنزیم معیوب	تظاهر شاخص	دام امتحانی
AIP	Hydroxymethylbilane synthase	درد شکم و علائم نوروسایکیک، بدون حساسیت نوری	↑ ALA و PBG؛ ادرار در تماس با هوا تیره می‌شود
PCT	Uroporphyrinogen decarboxylase	حساسیت به نور و تاول پوستی	شایع‌ترین پورفیری
CEP	Uroporphyrinogen III synthase	حساسیت نوری شدید از کودکی	پورفیرین‌های نوع I تجمع می‌یابند
HCP	Coproporphyrinogen oxidase	حملات حاد همراه یا بدون حساسیت نوری	پورفیری کبدی حاد
VP	Protoporphyrinogen oxidase	علائم عصبی ـ شکمی و حساسیت نوری	هر دو الگوی بالینی را می‌دهد
EPP	Ferrochelatase	حساسیت نوری	تجمع پروتوپورفیرین

PCT و عوامل آشکارکننده

پورفیری کوتانئا تاردا معمولاً در بزرگسالی بروز می‌کند و شدت آن فقط به ژنتیک وابسته نیست. اضافه‌بار آهن کبد، الکل، استروژن، هپاتیت B یا C و HIV می‌توانند فعالیت UROD را کاهش دهند یا بیماری را آشکار کنند. ادرار بیمار ممکن است قرمز تا قهوه‌ای شود و پوست نواحی در معرض نور دچار شکنندگی و تاول گردد.

چرا حملات حاد با دارو تشدید می‌شوند؟

باربیتورات‌ها، الکل و برخی داروها CYP450 را القا می‌کنند. ساخت CYP هِم مصرف می‌کند، هِم آزاد داخل هپاتوسیت کاهش می‌یابد و مهار بازخوردی ALAS1 برداشته می‌شود. در نتیجه ALA و سایر پیش‌سازهای قبل از بلوک آنزیمی بیشتر جمع می‌شوند و حملهٔ عصبی ـ شکمی شدت می‌گیرد.

مسمومیت با سرب

سرب دو آنزیم مهم مسیر را مهار می‌کند: ALA dehydratase و ferrochelatase. نتیجه، کاهش ساخت هِم، افزایش ALA و افزایش پروتوپورفیرین است. به علت اختلال استفاده از آهن، روی ممکن است وارد پروتوپورفیرین شود و zinc protoporphyrin بالا رود.

مسمومیت مزمن با سرب می‌تواند با درد شکمی، یبوست، اختلال شناختی و تأخیر تکاملی در کودکان همراه باشد. اهمیت کودکان از آن جهت بیشتر است که دستگاه عصبی در حال رشد حساس‌تر است و سرب می‌تواند از سد خونی ـ مغزی عبور کند. در موارد شدید، درمان شلاته‌کننده فقط پس از حذف منبع تماس ارزش دارد.

تظاهر خونیکم‌خونی، اختلال ساخت هِم و افزایش zinc protoporphyrin

تظاهر عصبیکاهش IQ، اختلال یادگیری، تحریک‌پذیری و نوروتوکسیسیته ALA

درمانحذف تماس و در موارد شدید شلاتورهایی مانند succimer یا CaNa₂EDTA

درمان حملهٔ حاد پورفیری

هِمین و گلوکز با کاهش فعالیت ALAS1، تولید پیش‌سازهای سمی را کم می‌کنند. داروهایی که CYP را القا می‌کنند، مصرف هِم را بالا می‌برند و می‌توانند حمله را تشدید کنند؛ از جمله باربیتورات‌ها و الکل.

از RBC پیر تا صفرا

تجزیه هِم و متابولیسم بیلی‌روبین

RBC پس از حدود ۱۲۰ روز توسط ماکروفاژهای کبد و طحال برداشت می‌شود. حدود ۸۵٪ هِمِ تجزیه‌شده از هموگلوبین RBCهای پیر می‌آید و بقیه از سایر پروتئین‌های هِمدار.

Heme + O_{2} + NADPH \to Biliverdin + {Fe}^{2} + CO + NADP^{+}

واکنش heme oxygenase در ماکروفاژ؛ حلقه باز می‌شود، آهن آزاد می‌گردد و CO ساخته می‌شود.

Biliverdin + NADPH + H^{+} \to Bilirubin + NADP^{+}

بیلی‌وردین سبز به بیلی‌روبین زرد ـ نارنجی احیا می‌شود.

بیلی‌روبین اولیه آب‌گریز است و در خون به آلبومین متصل می‌شود؛ به این شکل بیلی‌روبین غیرکونژوگه (UCB) نام دارد. در کبد، UGT دو مولکول اسید گلوکورونیک اضافه می‌کند و بیلی‌روبین دی‌گلوکورونید یا بیلی‌روبین کونژوگه (CB) می‌سازد.

ورود به هپاتوسیت

UCB پس از جدا شدن از آلبومین با انتقال تسهیل‌شده وارد هپاتوسیت می‌شود و به پروتئین‌های داخل‌سلولی، به‌ویژه ligandin، متصل می‌گردد. این اتصال مانع برگشت بیلی‌روبین به خون می‌شود و آن را برای کونژوگاسیون در دسترس نگه می‌دارد.

ترشح به صفرا

خروج CB از هپاتوسیت به کانالیکول صفراوی یک انتقال فعال، وابسته به انرژی و مرحله‌ای حساس در بیماری‌های کبدی است. نقص ناقل این مرحله در سندرم Dubin–Johnson باعث افزایش بیلی‌روبین کونژوگه می‌شود.

Bilirubin + 2 UDP - glucuronate \to Bilirubin - diglucuronide + 2 UDP

کونژوگاسیون در هپاتوسیت باعث افزایش حلالیت بیلی‌روبین می‌شود.

کاتابولیسم هِم و بیلی‌روبین — شکل ۲۱–۱۰ — مسیر کامل کاتابولیسم هِم: حمل UCB با آلبومین، کونژوگاسیون در کبد، ترشح در صفرا و تشکیل استرکوبیلین و اوروبیلین.

مولکول	محل	ویژگی	اهمیت
UCB	خون	نامحلول در آب، متصل به آلبومین	از سد خونی ـ مغزی عبور می‌کند؛ در ادرار ظاهر نمی‌شود
CB	کبد و صفرا	محلول در آب	در انسداد صفراوی وارد خون و ادرار می‌شود
Urobilinogen	روده	بی‌رنگ	بخشی بازجذب و بخشی دفع می‌شود
Stercobilin	مدفوع	رنگدانه قهوه‌ای	عامل رنگ طبیعی مدفوع
Urobilin	ادرار	رنگدانه زرد	عامل رنگ طبیعی ادرار

چرخه روده‌ای ـ کبدی اوروبیلینوژن

بخش کوچکی از اوروبیلینوژن دوباره از روده جذب و از راه ورید باب به کبد برمی‌گردد. کبد آن را مجدداً در صفرا ترشح می‌کند. مقداری که از برداشت کبدی فرار کند به کلیه می‌رسد و به اوروبیلین تبدیل می‌شود. بنابراین مقدار اوروبیلینوژن ادرار به تولید روده‌ای، بازجذب و توان برداشت کبد بستگی دارد.

دیاگرام آموزشی — مسیر عمودی بیلی‌روبین؛ تنها UCB از سد خونی ـ مغزی عبور می‌کند و تنها CB می‌تواند در ادرار ظاهر شود.

کاربرد بالینی بیلی‌روبین

انواع زردی و تفسیر آزمایش‌ها

زردی زمانی دیده می‌شود که بیلی‌روبین خون آن‌قدر بالا رود که در پوست و صلبیه رسوب کند. سطح طبیعی بیلی‌روبین معمولاً تا حدود ۱ mg/dL است و زردی غالباً از حدود ۲ تا ۳ mg/dL قابل مشاهده می‌شود.

چطور الگوی زردی را تحلیل کنیم؟

ابتدا مشخص کنید بیلی‌روبین غالب UCB است یا CB. سپس وجود بیلی‌روبین و اوروبیلینوژن در ادرار را بررسی کنید و در نهایت رنگ مدفوع و آنزیم‌های کبدی را کنار هم بگذارید. این روش تحلیلی از حفظ کردن پراکندهٔ جدول مطمئن‌تر است.

نوع زردی	بیلی‌روبین غالب	ادرار	مدفوع	نکتهٔ اصلی
همولیتیک / پیش‌کبدی	↑ UCB	بدون بیلی‌روبین؛ ↑ اوروبیلینوژن	تیره‌تر به علت استرکوبیلین بیشتر	تولید بیلی‌روبین از ظرفیت کونژوگاسیون بیشتر می‌شود
هپاتوسلولار / کبدی	↑ UCB و ↑ CB	تیره؛ اوروبیلینوژن ممکن است بالا رود	گاهی روشن‌تر	هم کونژوگاسیون و هم ترشح صفراوی مختل می‌شود
انسدادی / پس‌کبدی	↑ CB	تیره و بیلی‌روبین مثبت؛ اوروبیلینوژن کم یا غایب	روشن یا خاک‌رسی	CB ساخته شده ولی وارد روده نمی‌شود

شکل ۲۱–۱۲ — مقایسهٔ زردی همولیتیک و نوزادی؛ در هر دو UCB بالا است، اما علت و زمینه متفاوت است.

زردی فیزیولوژیک در حدود ۶۰٪ نوزادان ترم و ۸۰٪ نوزادان نارس دیده می‌شود، زیرا فعالیت UGT در زمان تولد پایین است و طی حدود چهار هفته به سطح بزرگسال می‌رسد. اگر غلظت UCB از ظرفیت اتصال آلبومین فراتر رود، بخش آزاد آن می‌تواند وارد گانگلیون‌های قاعده‌ای شود.

زردی نوزادی

در روزهای نخست تولد، فعالیت UGT کبد پایین است؛ بنابراین UCB بالا می‌رود. اگر UCB از ظرفیت اتصال آلبومین عبور کند، وارد مغز می‌شود و کرنیکتروس ایجاد می‌کند. فتوتراپی بیلی‌روبین را به ایزومرهای محلول‌تر تبدیل می‌کند که بدون کونژوگاسیون دفع می‌شوند.

محدودیت مهم

فقط UCB می‌تواند از سد خونی ـ مغزی عبور کند، زیرا محلول در چربی است. فقط CB در ادرار ظاهر می‌شود، زیرا محلول در آب است.

سندرم	نقص	نوع بیلی‌روبین	شدت
Crigler–Najjar I	فقدان شدید UGT	UCB	شدید و خطرناک؛ احتمال کرنیکتروس
Crigler–Najjar II	کاهش نسبی UGT	UCB	خفیف‌تر
Gilbert	کاهش خفیف فعالیت UGT یا جذب کبدی	UCB	خفیف و شایع
Dubin–Johnson	اختلال ترشح CB از هپاتوسیت	CB	کبد تیره‌رنگ؛ معمولاً خوش‌خیم

تفسیر مستقیم و غیرمستقیم

«مستقیم» به سرعت واکنش در محیط آبی اشاره دارد، نه اینکه مولکول مستقیماً اندازه‌گیری شود. بیلی‌روبین غیرمستقیم با تفریق مستقیم از کل محاسبه می‌شود. در پلاسمای طبیعی، بیشتر بیلی‌روبین به شکل غیرکونژوگه است، زیرا CB معمولاً به سرعت وارد صفرا می‌شود.

آزمایش Van den Bergh

CB محلول در آب به سرعت و مستقیماً با معرف واکنش می‌دهد؛ بنابراین بیلی‌روبین مستقیم تقریباً معادل CB است. بیلی‌روبین کل پس از افزودن حلال اندازه‌گیری می‌شود و بیلی‌روبین غیرمستقیم = بیلی‌روبین کل − بیلی‌روبین مستقیم.

تیروزین و پیام‌رسان‌های عصبی

کاتکول‌آمین‌ها و بیماری پارکینسون

دوپامین، نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین از تیروزین ساخته می‌شوند. دوپامین و نوراپی‌نفرین در CNS نقش انتقال‌دهنده عصبی دارند و اپی‌نفرین عمدتاً در مدولای آدرنال ساخته می‌شود. نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین در استرس، ورزش، سرما و هیپوگلیسمی آزاد می‌شوند و پاسخ «جنگ یا گریز» را شکل می‌دهند.

اثر متابولیکی پاسخ جنگ یا گریز

نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین با افزایش گلیکوژنولیز و لیپولیز، سوخت را سریع در اختیار بافت‌ها قرار می‌دهند و هم‌زمان فشار خون و برون‌ده قلب را بالا می‌برند. بنابراین این مولکول‌ها هم هورمون‌اند و هم، بسته به محل، انتقال‌دهنده عصبی.

Tyrosine \to L - DOPA \to Dopamine \to Norepinephrine \to Epinephrine

ترتیب سنتز کاتکول‌آمین‌ها؛ هر مرحله کوفاکتور ویژه‌ای دارد.

مرحله	آنزیم	کوفاکتور	نکته
Tyrosine → L-DOPA	Tyrosine hydroxylase	BH₄	مرحله محدودکننده سرعت
L-DOPA → Dopamine	DOPA decarboxylase	PLP	دکربوکسیلاسیون اسید آمینه آروماتیک
Dopamine → Norepinephrine	Dopamine β-hydroxylase	ویتامین C و مس	در وزیکول‌های ترشحی
Norepinephrine → Epinephrine	PNMT	SAM	در مدولای آدرنال؛ متیلاسیون

پارکینسون و L-DOPA

دوپامین از سد خونی ـ مغزی عبور نمی‌کند، ولی L-DOPA عبور می‌کند. کربیدوپا، DOPA decarboxylase محیطی را مهار می‌کند اما وارد مغز نمی‌شود؛ در نتیجه L-DOPA بیشتری به CNS می‌رسد و عوارض محیطی کمتر می‌شود.

تجزیه کاتکول‌آمین‌ها

دو آنزیم اصلی MAO و COMT هستند. محصول نهایی اپی‌نفرین و نوراپی‌نفرین، VMA و محصول نهایی دوپامین، HVA است. افزایش VMA و متانفرین‌ها به نفع فئوکروموسیتوما است.

ترتیب تجزیه ثابت نیست

MAO و COMT می‌توانند با ترتیب‌های مختلف روی کاتکول‌آمین‌ها عمل کنند. MAO دآمیناسیون اکسیداتیو انجام می‌دهد و COMT با استفاده از SAM گروه متیل اضافه می‌کند. حاصل نهایی برای اپی‌نفرین و نوراپی‌نفرین VMA و برای دوپامین HVA است.

مهارکننده‌های MAO

مهار MAO باعث افزایش NE، دوپامین و سروتونین در نورون می‌شود. اثر ضدافسردگی آن‌ها از همین افزایش پیام‌رسان‌های مونوآمینی ناشی می‌شود، اما تداخل غذایی و دارویی می‌تواند خطرناک باشد.

محصولات دیگر

هیستامین، سروتونین، کراتین و ملانین

هیستامین

هیستامین از دکربوکسیلاسیون هیستیدین ساخته می‌شود. آنزیم هیستیدین دکربوکسیلاز به PLP نیاز دارد. هیستامین در آلرژی، التهاب، اتساع عروق و ترشح اسید معده نقش دارد و از ماست‌سل‌ها آزاد می‌شود.

سروتونین

سروتونین یا 5-HT از تریپتوفان ساخته می‌شود. مرحلهٔ اول به BH₄ و مرحلهٔ دوم به PLP نیاز دارد. بیشترین مقدار سروتونین در مخاط روده است و در CNS خلق، خواب، اشتها و دما را تنظیم می‌کند.

هیستامین یک گشادکنندهٔ قوی عروقی است و در پاسخ به آلرژن یا آسیب از ماست‌سل‌ها آزاد می‌شود. خود هیستامین کاربرد درمانی ندارد، اما داروهای آنتی‌هیستامین با مسدود کردن گیرنده‌های آن، پاسخ‌های آلرژیک یا ترشحی را کاهش می‌دهند.

Histidine \to Histamine + {CO}_{2}

هیستیدین دکربوکسیلاز؛ وابسته به PLP

Tryptophan \to 5 - Hydroxytryptophan \to 5 - HT

مسیر ساخت سروتونین؛ مرحله اول BH₄ و مرحله دوم PLP می‌خواهد.

بیشترین ذخیره سروتونین در مخاط روده است؛ پلاکت‌ها آن را از خون می‌گیرند و ذخیره می‌کنند و مقدار کمتری در CNS ساخته می‌شود. این توزیع توضیح می‌دهد که سروتونین علاوه بر خلق و خواب، در عملکرد دستگاه گوارش و عروق نیز نقش دارد.

نکات سروتونین

سروتونین توسط MAO به 5-HIAA تبدیل می‌شود. در غده پینه‌آل، سروتونین پیش‌ساز ملاتونین است. SSRIها با مهار بازجذب سروتونین، غلظت آن را در فضای سیناپسی بالا نگه می‌دارند.

کراتین در کبد و کلیه از گلیسین و آرژینین ساخته می‌شود و یک گروه متیل از SAM می‌گیرد. در عضله، کراتین کیناز آن را به فسفوکراتین تبدیل می‌کند. فسفوکراتین در چند ثانیهٔ نخست فعالیت شدید، ATP را سریع بازسازی می‌کند.

Phosphocreatine + ADP + H^{+} ⇌ Creatine + ATP

واکنش برگشت‌پذیر کراتین کیناز؛ بافر سریع انرژی عضله

سنتز کراتین — شکل ۲۱–۱۹ — ساخت کراتین از گلیسین، آرژینین و SAM و تبدیل برگشت‌پذیر آن به فسفوکراتین.

مولکول	پیش‌ساز	آنزیم/کوفاکتور کلیدی	نکته بالینی
هیستامین	هیستیدین	Histidine decarboxylase + PLP	آنتی‌هیستامین‌ها گیرنده‌های آن را مهار می‌کنند
سروتونین	تریپتوفان	BH₄ و PLP	5-HIAA متابولیت ادراری آن است
کراتین	گلیسین + آرژینین + متیونین	SAM و creatine kinase	کراتینین شاخص عملکرد کلیه و توده عضله است
ملانین	تیروزین	Tyrosinase + Cu	نقص تیروزیناز → آلبینیسم چشمی ـ پوستی

ملانین

ملانین در ملانوسیت‌های اپیدرم از تیروزین ساخته می‌شود و با جذب نور فرابنفش از سلول‌های زیرین محافظت می‌کند. آنزیم کلیدی، تیروزیناز وابسته به مس است. نقص این آنزیم شایع‌ترین علت آلبینیسم چشمی ـ پوستی است؛ در این بیماری تعداد ملانوسیت‌ها ممکن است طبیعی باشد، اما ساخت رنگدانه مختل است.

کراتینین را با کراتین اشتباه نکنید

کراتین و فسفوکراتین به‌طور خودبه‌خودی و با سرعت تقریباً ثابت به کراتینین تبدیل می‌شوند. کراتینین در ادرار دفع می‌شود و بالا رفتن آن در خون معمولاً نشانهٔ کاهش فیلتراسیون کلیوی است. میزان تولید آن با توده عضلانی ارتباط دارد.

مرور نهایی

مرور عمیق و دام‌های امتحانی

هِمپروتوپورفیرین IX + Fe²⁺ است.

ALASمرحله محدودکننده سنتز هِم و وابسته به PLP است.

ALAS1با هِم مهار می‌شود؛ در کبد اهمیت دارد.

ALAS2با آهن تنظیم می‌شود؛ مخصوص سلول اریتروئیدی است.

سربALA dehydratase و ferrochelatase را مهار می‌کند.

AIPعلائم شکمی و نوروسایکیک بدون حساسیت نوری می‌دهد.

PCTشایع‌ترین پورفیری و همراه با حساسیت نوری است.

UCBنامحلول، متصل به آلبومین، مغزگذر و ادرارناپذیر است.

CBمحلول در آب و قابل دفع در ادرار است.

مدفوع قهوه‌ایبه علت استرکوبیلین است.

ادرار زردبه علت اوروبیلین است.

زردی انسدادیCB بالا، ادرار تیره و مدفوع روشن دارد.

زردی همولیتیکUCB بالا و اوروبیلینوژن ادراری زیاد دارد.

کراتینبافر سریع ATP در عضله است.

VMAمتابولیت NE و اپی‌نفرین است.

HVAمتابولیت دوپامین است.

کلیدواژهٔ سؤال	پاسخ	چرا؟
مرحله محدودکننده سنتز هِم	ALAS	اولین واکنش مسیر است و با هِم یا آهن تنظیم می‌شود
دو آنزیم مهارشونده با سرب	ALA dehydratase و ferrochelatase	باعث کاهش هِم و افزایش ALA و پروتوپورفیرین می‌شود
پورفیری با درد شکم بدون حساسیت نوری	AIP	تجمع ALA و PBG دارد، نه پورفیرین‌های نوری
شایع‌ترین پورفیری	PCT	کمبود UROD و تظاهر پوستی مزمن دارد
بیلی‌روبین متصل به آلبومین	UCB	در آب محلول نیست
بیلی‌روبین قابل مشاهده در ادرار	CB	محلول در آب است
زردی با مدفوع خاک‌رسی	انسدادی	بیلی‌روبین به روده نمی‌رسد و استرکوبیلین ساخته نمی‌شود
درمان کرنیکتروس‌پیشگیرانه نوزاد	فتوتراپی	UCB را به ایزومرهای محلول‌تر تبدیل می‌کند
پیش‌ساز مستقیم دوپامین	L-DOPA	با دکربوکسیلاسیون به دوپامین تبدیل می‌شود
کوفاکتور تیروزین هیدروکسیلاز	BH₄	مرحله محدودکننده سنتز کاتکول‌آمین‌ها است
متابولیت ادراری سروتونین	5-HIAA	با MAO ساخته می‌شود
منشأ ملانین	تیروزین	توسط تیروزیناز وابسته به مس ساخته می‌شود

جمع‌بندی یک‌خطی فصل

اسیدهای آمینه ← ساخت هِم و پیام‌رسان‌ها ← اختلال آنزیمی یا دفعی ← پورفیری، زردی و بیماری‌های عصبی ـ متابولیک. برای مرور نهایی، مسیر هِم را از گلیسین تا بیلی‌روبین و سپس زردی‌ها دنبال کنید؛ بعد پیش‌ساز و کوفاکتور هر محصول اختصاصی را تثبیت کنید.