ژنوم، DNA کدکننده/غیرکدکننده و تنظیم بیان ژن
فصل ۴ با یک اصل مهم شروع میشود: بیماری ژنتیکی همیشه فقط نتیجه خراب شدن یک ژن کدکننده نیست. فنوتیپ نهایی از ترکیب توالی DNA، تنظیم بیان ژن، اپیژنتیک، RNAهای غیرکدکننده، محیط و modifier genes ساخته میشود. ژنوم انسان حدود 3.3 billion base pairs دارد، اما کمی بیش از 19,000 ژن کدکننده پروتئین فقط حدود 1.5% ژنوم را میسازند. بنابراین در تست، «غیرکدکننده» را با «بیاهمیت» یکی نگیر.
| مفهوم | تعریف دقیق | اهمیت امتحانی |
|---|---|---|
| SNP | تغییر یک نوکلئوتید در یک جایگاه ژنومی، معمولاً دو آللی. | میتواند در کدکننده یا تنظیمی باشد. اغلب خنثی است، اما گاهی نشانگر آلل بیماریزا در linkage disequilibrium است. |
| CNV | تفاوت تعداد کپی یک قطعه بزرگ DNA، از هزاران تا میلیونها جفتباز. | با حذف یا افزایش دوز ژن بیماری میدهد. حدود نیمی از CNVها توالی کدکننده را هم درگیر میکنند. |
Epigenetics یعنی تغییر پایدار در بیان ژن بدون تغییر توالی DNA. متیلاسیون پروموتر معمولاً بیان ژن را خاموش میکند و در سرطان میتواند ژن سرکوبگر تومور را بدون جهش خاموش کند. تغییرات هیستونی هم با باز یا بسته کردن کروماتین، دسترسی ماشین رونویسی را تغییر میدهد. miRNAها RNAهای کوتاه حدود ۲۲ نوکلئوتیدیاند و بیشتر در سطح پسارونویسی، ترجمه mRNA را مهار یا mRNA را تخریب میکنند. lncRNAها طولانیتر از ۲۰۰ نوکلئوتیدند و میتوانند کروماتین، رونویسی و سازمان ژنومی را تنظیم کنند.
اگر سوال گفت «توالی DNA تغییر نکرده اما ژن خاموش شده»، دنبال DNA methylation یا تغییرات هیستونی باش، نه mutation کلاسیک.
ویرایش ژن، بهویژه با ابزارهایی مانند CRISPR/Cas، هدفش اصلاح علت ژنتیکی بیماری است: شناسایی توالی هدف، بریدن DNA و استفاده از ترمیم سلولی برای حذف یا اصلاح توالی. نکته امتحانی این است که ویرایش ژن درمان بالقوه علتمحور است، اما محدودیتهایی مثل رساندن ابزار به بافت هدف، اثرات خارج از هدف و مسائل ایمنی/اخلاقی هنوز مهماند.
جهشها و الگوهای وراثت
سه واژه را از اول جدا کن: hereditary یعنی از والدین و خط زایا منتقل شده، familial یعنی در خانواده شایعتر است و میتواند ژنتیکی یا محیطی باشد، و congenital یعنی از زمان تولد وجود دارد. پس همه congenitalها ژنتیکی نیستند و همه geneticها از تولد آشکار نیستند.
| نوع تغییر | معنی | نمونه/دام |
|---|---|---|
| Missense | تعویض یک باز و تغییر یک اسیدآمینه. | HbS در sickle cell disease. |
| Nonsense | ایجاد کدون پایان زودرس و پروتئین کوتاه. | معمولاً loss-of-function شدیدتر از missense میدهد. |
| Frameshift | حذف یا اضافه شدن بازهایی که مضرب ۳ نیستند. | قاب خواندن از محل جهش به بعد عوض میشود. |
| Trinucleotide repeat | افزایش تکرار سهنوکلئوتیدی. | پویا است و میتواند anticipation ایجاد کند؛ Fragile X نمونه کلاسیک است. |
| Structural variation | حذف، duplication، amplification یا translocation. | 22q11.2 deletion و Philadelphia chromosome مثالهای مهماند. |
| الگو | ویژگی اصلی | دام امتحانی |
|---|---|---|
| Autosomal dominant | هتروزیگوت بیمار است، هر دو جنس مبتلا و ناقل انتقالدهندهاند، خطر هر فرزند والد مبتلا ۵۰٪ است. | reduced penetrance و variable expressivity میتواند شجرهنامه را فریبنده کند. ADها اغلب گیرنده، پروتئین ساختاری، تنظیمکننده یا tumor suppressor هستند. |
| Autosomal recessive | هر دو آلل باید جهشیافته باشد. والدین معمولاً سالم و ناقلاند. | ازدواج فامیلی مهم است. اغلب بیماریهای آنزیمی و inborn errors در این گروهاند. شروع زودرس و penetrance کاملتر شایع است. |
| X-linked | مرد hemizygous با دریافت X جهشیافته مبتلا میشود. | پدر مبتلا پسر مبتلا نمیدهد، اما دخترانش حامل میشوند. زنان حامل به علت X-inactivation ممکن است تظاهر خفیف داشته باشند. |
بیماریهای تکژنی کلاسیک
در این بخش باید از «ژن یا پروتئین» به «مکانیسم» و از آن به «تظاهر بالینی» برسی. رابینز بیماریهای تکژنی را بر اساس نوع پروتئین درگیر هم میچیند: پروتئین ساختاری، گیرنده/کانال، آنزیم، یا مسیر ذخیرهای.
| بیماری | ژن/پروتئین | نکات مهم |
|---|---|---|
| Marfan syndrome | FBN1 / fibrillin-1 | AD؛ درگیری اسکلت، چشم و قلب. قد بلند، arachnodactyly، ectopia lentis، mitral valve prolapse، aortic aneurysm و dissection. افزایش سیگنالینگ TGF-β هم مهم است. |
| Ehlers-Danlos syndromes | اختلال collagen synthesis/assembly | پوست hyperextensible، مفاصل hypermobile، ترمیم زخم ضعیف. نوع vascular با COL3A1 و پارگی عروق/روده خطرناک است. |
| Familial hypercholesterolemia | LDL receptor، ApoB-100 یا PCSK9 | AD؛ LDL بالا، xanthoma و CAD زودرس. هموزیگوتها شدیدترند و MI ممکن است در کودکی/نوجوانی رخ دهد. |
| Cystic fibrosis | CFTR | AR؛ شایعترین جهش ΔF508. عرق شور، موکوس غلیظ، عفونت ریوی، pancreatic insufficiency و ناباروری مردانه. |
| بیماری | نقص | نکتهی کلیدی |
|---|---|---|
| PKU | نقص phenylalanine hydroxylase یا BH4 | فنیلآلانین بالا، آسیب CNS، تشنج و کاهش پیگمانتاسیون. رژیم کم فنیلآلانین پیشگیرانه است. maternal PKU میتواند جنین سالم را هم آسیب بزند. |
| Galactosemia | نقص galactose-1-phosphate uridyltransferase | زردی، آسیب کبد، کاتاراکت، استفراغ/اسهال، failure to thrive و خطر E. coli sepsis. |
| Tay-Sachs | نقص hexosaminidase A | تجمع GM2 در CNS، عقبماندگی شدید، کوری و مرگ ۲ تا ۳ سالگی. هپاتواسپلنومگالی برجسته ندارد. |
| Gaucher | نقص glucocerebrosidase | Gaucher cell، هپاتواسپلنومگالی و درگیری استخوان. با Parkinson risk هم ارتباط دارد. |
| Mucopolysaccharidoses | نقص تجزیه GAG | صورت خشن، کدورت قرنیه، درگیری قلب/اسکلت. همه AR بهجز Hunter که X-linked است. |
| Glycogen storage diseases | نقص آنزیمهای متابولیسم گلیکوژن | von Gierke کبدی، McArdle عضلانی، Pompe لیزوزومی با درگیری قلبی برجسته. |
بیشتر بیماریهای آنزیمی AR هستند، چون ۵۰٪ فعالیت آنزیم در حاملها اغلب کافی است. این همان دلیل مفهومی تفاوت ADهای ساختاری/گیرندهای با ARهای متابولیک است.
اختلالات کروموزومی و وراثت غیرکلاسیک
اختلالات کروموزومی معمولاً چندین ژن را همزمان درگیر میکنند، پس با مجموعهای از ناهنجاریهای مادرزادی، اختلال رشد، ناتوانی ذهنی و چهره dysmorphic دیده میشوند. اختلال میتواند عددی باشد، مثل aneuploidy، یا ساختمانی، مثل deletion، inversion، ring chromosome، translocation و isochromosome.
| سندرم | مکانیسم | نکات امتحانی |
|---|---|---|
| Down syndrome | کپی اضافی ژنهای chromosome 21، اغلب trisomy 21 | سن مادر ریسک را بالا میبرد. flat face، epicanthic folds، AV septal defect، duodenal atresia/Hirschsprung، leukemia، عفونت و Alzheimer زودرس. |
| 22q11.2 deletion | microdeletion در 22q11.2 | DiGeorge/velocardiofacial spectrum: thymic hypoplasia، T-cell deficiency، parathyroid hypoplasia، hypocalcemia، outflow tract defect و ناهنجاری کام/صورت. |
| Klinefelter syndrome | اغلب 47,XXY | مرد فنوتیپی، tall/eunuchoid، تستیس کوچک و سفت، ناباروری، testosterone پایین، FSH بالا، gynecomastia و افزایش خطر سرطان پستان. |
| Turner syndrome | 45,X یا موزاییک/اختلال ساختمانی X | زن فنوتیپی، کوتاهی قد، webbed neck، broad chest، streak ovaries، primary amenorrhea، coarctation/bicuspid aortic valve، renal anomalies، autoimmune thyroiditis. وجود Y material خطر gonadoblastoma میدهد. |
| الگو | نمونه | کلید تشخیص |
|---|---|---|
| Triplet repeat expansion | Fragile X syndrome | CGG repeat در FMR1، متیلاسیون و خاموشی ژن، کاهش FMRP. صورت کشیده، گوش برجسته، فک بزرگ، ناتوانی ذهنی و macroorchidism پس از بلوغ. premutation میتواند FXTAS یا primary ovarian failure بدهد. |
| Mitochondrial inheritance | بیماریهای mtDNA | انتقال مادری، heteroplasmy و threshold effect. بافتهای پرمصرف مثل CNS و عضله حساسترند. |
| Genomic imprinting | Prader-Willi و Angelman | همان locus کروموزوم ۱۵، اما منشأ والد متفاوت بیماری متفاوت میسازد. |
Fragile X با X-linked ساده یکی نیست. repeat expansion، anticipation و premutation عوارض جداگانه دارد؛ بنابراین فقط با عبارت «روی X است» تصمیم نگیر.
بیماریهای کودکان و نوزادان
بخش کودکان فصل ۴ نشان میدهد بیماری کودک فقط نسخه کوچک بیماری بزرگسال نیست. زمان آسیب، بلوغ اندام، وزن تولد، سن بارداری و وضعیت جفت همگی در پاتولوژی کودک تعیینکنندهاند.
| اصطلاح | تعریف | مثال/دام |
|---|---|---|
| Malformation | خطای اولیه و intrinsic در تکوین. | مشکل از برنامه رشد خود بافت است. |
| Disruption | تخریب ثانویه بافتی که اول طبیعی ساخته شده. | مثل amniotic band. |
| Deformation | تغییر شکل به علت نیروی مکانیکی خارجی. | oligohydramnios میتواند deformation بدهد. |
| Sequence | زنجیره ناهنجاریها از یک رخداد اولیه. | Potter sequence: oligohydramnios → فشار → صورت تخت، اندام بدشکل، pulmonary hypoplasia. |
| Syndrome | مجموعه ناهنجاریها با علت مشترک. | Down، Turner و 22q11.2 deletion. |
دوره حساس تراتوژنها بیشتر هفته ۳ تا ۹ است، یعنی دوره organogenesis. اوج حساسیت حدود هفته ۴ تا ۵ است. قبل از آن، آسیب شدید ممکن است باعث مرگ و سقط شود یا کاملاً جبران گردد؛ بعد از organogenesis بیشتر رشد و عملکرد مختل میشود. الکل، رتینوئیک اسید، دیابت مادر، Zika و سیگار از عوامل مهماند.
| بیماری | مکانیسم | نکات عددی و تشخیصی |
|---|---|---|
| Neonatal RDS | نارس بودن type II pneumocyte و کمبود surfactant → atelectasis، hypoxemia، آسیب اپیتلیوم/اندوتلیوم و hyaline membrane. | زیر ۲۸ هفته حدود ۶۰٪، بین ۲۸ تا ۳۴ هفته حدود ۳۰٪، بعد از ۳۴ هفته کمتر از ۵٪. دیابت مادر، جنس مذکر و سزارین قبل از labor ریسک را بالا میبرند. |
| NEC | نوزاد نارس، سد مخاطی نابالغ، ischemia، feeding و میکروبیوم در کنار هم باعث necrosis میشوند. | حدود ۱ از ۱۰ نوزاد very-low-birth-weight زیر ۱۵۰۰ گرم. bloody stools، abdominal distention و pneumatosis intestinalis. |
SIDS مرگ ناگهانی نوزاد زیر یک سال است که پس از اتوپسی، بررسی صحنه مرگ و مرور شرححال توضیح دیگری ندارد. بیشتر موارد زیر ۶ ماه و اوج بین ۲ تا ۴ ماه است. مدل سهگانه شامل infant vulnerable، دوره بحرانی کنترل قلبیتنفسی و stressor محیطی است. prone sleeping، سطح نرم، گرمای زیاد و smoke exposure ریسکهای مهم و قابل اصلاحاند.
Fetal hydrops یعنی ادم در حداقل دو حفره سروزی همراه با ادم زیرجلدی جنین. نوع immune بیشتر به Rh incompatibility مربوط است: IgG مادری از جفت عبور میکند، همولیز جنینی میدهد، کمخونی و نارسایی قلبی ایجاد میکند و در نهایت hydrops رخ میدهد. امروزه nonimmune causes مثل ناهنجاری قلبی، Turner، trisomy 21/18، α-thalassemia، parvovirus B19 و twin-to-twin transfusion بسیار مهماند.
تومورها و تشخیص مولکولی
تومورهای کودکان از نظر منشاء و رفتار با تومورهای بزرگسالان فرق دارند: ارتباط با تکوین غیرطبیعی، زمینه germline، ظاهر embryonal یا small round blue cell و حتی توان regression یا maturation در برخی تومورها دیده میشود.
| تومور | کلید تشخیص | نکات ژنتیک/پیشآگهی |
|---|---|---|
| Neuroblastoma | از neural crest، sympathetic chain/adrenal medulla. small round blue cells، neuropil و Homer-Wright pseudorosette. VMA/HVA بالا. | MYCN amplification مهمترین مارکر high risk است. ALK در موارد خانوادگی و بخشی از اسپورادیکها مهم است. سن زیر ۱۸ ماه بهتر است. |
| Retinoblastoma | شایعترین بدخیمی داخلچشمی کودکان، معمولاً با leukocoria مطرح میشود. | RB gene در 13q14. حدود ۴۰٪ germline/heritable. ارثیها غالباً bilateral/multifocal و زودرساند؛ خطر osteosarcoma بعدی بیشتر است. |
| Wilms tumor | nephroblastoma، شایعترین تومور اولیه کلیه کودکان، معمولاً ۲ تا ۵ سال. توده شکمی، hematuria یا hypertension. | triphasic: blastemal، epithelial، stromal. ارتباط با WAGR، Denys-Drash و Beckwith-Wiedemann. anaplasia و TP53 پیشآگهی بدتر میدهند. |
اولین سؤال در تشخیص مولکولی این است: تغییر germline است یا somatic؟ در CF جهش CFTR در همه سلولهاست و خون/بزاق میتواند نمونه باشد. در neuroblastoma، amplification MYCN در تومور است و نمونه تومور لازم است. انتخاب تست باید از نوع ناهنجاری بیاید، نه از اسم جذاب تکنولوژی.
| تست | کاربرد اصلی | مثال فصل |
|---|---|---|
| Biochemical assay | متابولیت، الکترولیت یا فعالیت آنزیم | phenylalanine در PKU، sweat chloride در CF، hexosaminidase A در Tay-Sachs. |
| Karyotype | اختلالات بزرگ کروموزومی | Down، Klinefelter، Turner. |
| FISH | aneuploidy سریع، microdeletion، amplification | 22q11.2 deletion و MYCN amplification. |
| Array CGH | copy number با resolution بالاتر از karyotype | حذفها و duplicationهای زیرمیکروسکوپی. |
| PCR / sequencing | جهش مشخص یا ژن محدود | CFTR و جهشهای تکژنی. |
| Liquid biopsy | cell-free fetal DNA یا cell-free tumor DNA | trisomy 13/18/21، جنس جنین، و پایش برخی سرطانها. |
مرور عمیق و دامهای امتحانی
| اگر در سؤال دیدی... | پاسخ احتمالی | چرا؟ |
|---|---|---|
| فقط ۱.۵٪ ژنوم کدکننده است | DNA غیرکدکننده و تنظیم ژن | بخش بزرگی از ژنوم تنظیمی است و میتواند بیماری ایجاد کند. |
| خاموشی ژن بدون تغییر توالی | اپیژنتیک | متیلاسیون پروموتر و تغییرات هیستونی بیان ژن را عوض میکنند. |
| هر نسل درگیر، خطر ۵۰٪ | Autosomal dominant | هتروزیگوت بیمار است. |
| والدین سالم، فرزند مبتلا، ازدواج فامیلی | Autosomal recessive | والدین ناقلاند و خطر فرزند مبتلا ۲۵٪ است. |
| پسران مبتلا، مادر حامل، بدون انتقال پدر به پسر | X-linked recessive | پدر Y را به پسر میدهد، نه X جهشیافته. |
| قد بلند، arachnodactyly، ectopia lentis، dissection | Marfan | FBN1/fibrillin و اختلال microfibril/TGF-β. |
| پوست کشسان، مفصل hypermobile، پارگی عروق | Ehlers-Danlos | اختلال collagen، بهویژه type III در نوع vascular. |
| LDL بالا، xanthoma، MI زودرس | Familial hypercholesterolemia | برداشت LDL توسط کبد مختل میشود. |
| عرق شور، Pseudomonas، پانکراس، ناباروری مردانه | Cystic fibrosis | CFTR defective باعث اختلال انتقال Cl/HCO3 میشود. |
| فنیلآلانین بالا، آسیب CNS، رژیم درمانی | PKU | phenylalanine hydroxylase یا BH4 مشکل دارد. |
| GM2، Hexosaminidase A، CNS شدید | Tay-Sachs | گنگلیوزید در CNS تجمع میکند و هپاتواسپلنومگالی برجسته نیست. |
| flat face، AV canal، leukemia، Alzheimer زودرس | Down syndrome | کپی اضافی کروموزوم ۲۱ و ژن APP. |
| hypocalcemia، thymic hypoplasia، outflow defect | 22q11.2 deletion | DiGeorge/velocardiofacial spectrum. |
| XXY، تستیس کوچک، ناباروری، gynecomastia | Klinefelter | مرد فنوتیپی با X اضافی. |
| 45,X، webbed neck، streak ovary، coarctation | Turner | مونوزومی/کمبود X و SHOX haploinsufficiency. |
| CGG repeat، macroorchidism، anticipation | Fragile X | repeat expansion در FMR1 باعث خاموشی ژن میشود. |
| انتقال فقط از مادر، heteroplasmy | Mitochondrial inheritance | mtDNA از تخمک میآید و شدت به mutation load بستگی دارد. |
| loss maternal 15q، تشنج و خنده نامتناسب | Angelman | از دست رفتن سهم مادری/UBE3A. |
| loss paternal 15q، هیپوتونی سپس پرخوری | Prader-Willi | از دست رفتن سهم پدری. |
| نوزاد نارس، surfactant کم، hyaline membrane | RDS | type II pneumocyte نابالغ است. |
| نارس، bloody stool، pneumatosis intestinalis | NEC | روده نابالغ، ischemia و باکتریها transmural necrosis میدهند. |
| مرگ در خواب، ۲ تا ۴ ماه، اتوپسی منفی | SIDS | تشخیص حذف با مدل vulnerable infant + stressor. |
| ادم در دو حفره سروزی، Rh IgG، anemia | Fetal hydrops | همولیز یا علل غیرایمنی نارسایی قلبی و ادم میدهند. |
| Homer-Wright، VMA/HVA، MYCN | Neuroblastoma | تومور neural crest با catecholamine و مارکر بدخیمی MYCN. |
| توده کلیه کودک، triphasic، WT1 | Wilms tumor | nephroblastoma با blastemal/epithelial/stromal components. |
| microdeletion سریع یا amplification هدفمند | FISH | پروب فلورسنت برای ناحیه مشخص استفاده میشود. |
| دام | تصحیح |
|---|---|
| congenital را مساوی genetic گرفتن. | Congenital یعنی از بدو تولد؛ علت میتواند ژنتیک، عفونت، تراتوژن یا مکانیک باشد. |
| FH را بهخاطر متابولیک بودن AR فرض کردن. | FH کلاسیک AD است و گیرنده LDL/PCSK9/ApoB محور دارد. |
| CF را فقط بیماری ریه دانستن. | CF چندعضوی است: ریه، پانکراس، روده، کبد، vas deferens و عرق. |
| Tay-Sachs و Niemann-Pick را از نظر ارگانومگالی یکی گرفتن. | Tay-Sachs CNS غالب و بدون هپاتواسپلنومگالی برجسته است. |
| Angelman و Prader-Willi را فقط با کروموزوم ۱۵ حفظ کردن. | منشأ والد کلید است: maternal loss → Angelman، paternal loss → Prader-Willi. |
| SIDS را بدون بررسی کامل تشخیص دادن. | SIDS تشخیص حذف است؛ عفونت، abuse، arrhythmia و MCAD باید رد شوند. |
| Neuroblastoma و Wilms را فقط با توده شکمی یکی گرفتن. | Neuroblastoma از adrenal/sympathetic و VMA/HVA؛ Wilms از کلیه و triphasic pattern. |
| NGS را همیشه بهترین تست دانستن. | برای بعضی بیماریها تست بیوشیمیایی یا FISH هدفمند سریعتر و مناسبتر است. |
مسیر ژن تا بیماری
توالی DNA، دوز ژن، متیلاسیون، هیستون، miRNA/lncRNA و محیط همگی میتوانند فنوتیپ را عوض کنند.
قانون وراثت
AD معمولاً گیرنده/ساختاری، AR معمولاً آنزیمی، X-linked بیشتر در مردان، mitochondrial فقط از مادر.
قانون پاتولوژی کودک
سن بارداری، وزن تولد، بلوغ اندام و زمان مواجهه با عامل آسیبزا از خود نام بیماری مهمترند.