فصل ۵: بیماری‌های دستگاه ایمنی
(Diseases of the Immune System)

این فصل با یک ایده مرکزی شروع می‌شود: بیماری ایمنی یعنی سیستم دفاعی یا کمتر از حد کار می‌کند، یا بیش از حد، یا در جهت اشتباه. اگر پاسخ ایمنی ضعیف باشد، بیمار دچار immunodeficiency و عفونت‌های تکرارشونده می‌شود. اگر پاسخ ایمنی بیش از حد یا نابجا فعال شود، نتیجه می‌تواند hypersensitivity، خودایمنی، رد پیوند یا التهاب مزمن باشد. رابینز در همین فصل آمیلوئیدوز را هم می‌آورد، چون بسیاری از رسوبات آمیلوئید یا از قطعات آنتی‌بادی می‌آیند یا در زمینه التهاب مزمن ساخته می‌شوند.

ایمنی از نظر زمانی دو لایه دارد. Innate immunity همان دفاع فوری و آماده است؛ در چند دقیقه تا چند ساعت وارد میدان می‌شود و با سدهای اپی‌تلیال، فاگوسیت‌ها، سلول‌های کشنده طبیعی، کمپلمان و گیرنده‌های الگویاب کار می‌کند. Adaptive immunity دیرتر فعال می‌شود، معمولا چند روز زمان می‌خواهد، اما اختصاصی‌تر، قوی‌تر و دارای حافظه است. نکته مهم این است که این دو لایه از هم جدا نیستند؛ ایمنی ذاتی آنتی‌ژن را می‌بیند، التهاب می‌سازد و ایمنی اختصاصی را روشن می‌کند.

سلول‌های ایمنی ذاتی تعداد محدودی گیرنده دارند، اما این گیرنده‌ها الگوهای مشترک بین میکروب‌ها و سلول‌های آسیب‌دیده را می‌شناسند. PAMPs مثل اجزای دیواره باکتری، RNA ویروسی یا DNA میکروبی به سیستم می‌گویند «میکروب آمده است». DAMPs مثل مولکول‌هایی که از سلول نکروتیک آزاد می‌شوند، پیام «آسیب بافتی» می‌دهند. گیرنده‌هایی مانند Toll-like receptors، گیرنده‌های سیتوزولی DNA/RNA و NOD-like receptors با دیدن این الگوها، التهاب، اینترفرون‌های ضدویروسی و فعال‌سازی APCها را راه می‌اندازند.

لنفوسیت‌ها تنها سلول‌هایی هستند که گیرنده‌های آنتی‌ژنی بسیار متنوع و اختصاصی می‌سازند. T cells آنتی‌ژن پروتئینی را وقتی می‌بینند که به کمک MHC روی سطح سلول نمایش داده شود. B cells می‌توانند بسیاری از آنتی‌ژن‌ها را با آنتی‌بادی غشایی خود بشناسند و بعد به پلاسماسل تبدیل شوند. مغز استخوان و تیموس محل تولید و بلوغ‌اند؛ گره لنفاوی، طحال و MALT محل برخورد آنتی‌ژن با لنفوسیت خام و شروع پاسخ ایمنی هستند.

پاسخ اختصاصی وقتی شروع می‌شود که آنتی‌ژن به شکل درست به لنفوسیت خام ارائه شود و سلول همزمان سیگنال کمکی دریافت کند. در T cell این ارائه با MHC انجام می‌شود. در B cell، آنتی‌ژن می‌تواند مستقیم به گیرنده B cell متصل شود، اما برای پاسخ‌های قوی، تغییر کلاس آنتی‌بادی و حافظه، کمک T cell لازم است.

مولکول‌های MHC یا در انسان HLA، قطعات پپتیدی را روی سطح سلول نمایش می‌دهند. T cell فقط پپتیدی را می‌بیند که روی MHC مناسب نشسته باشد؛ به همین ویژگی MHC restriction می‌گویند. تفاوت شدید ژنتیکی HLA بین افراد باعث می‌شود T cell و آنتی‌بادی‌های گیرنده، بافت پیوندی را بیگانه ببینند. به همین دلیل فقط دوقلوهای یکسان تقریبا بدون خطر جدی رد پیوند، بافت یکدیگر را می‌پذیرند.

CD4+ T cell یک سلول واحد با یک کار ثابت نیست. بسته به cytokine محیطی، به زیرگروه‌های مختلف تبدیل می‌شود و هر زیرگروه نوعی از دفاع یا آسیب را می‌سازد. سوالات فصل ۵ زیاد از همین جا دام می‌گذارند: Th1 را با ماکروفاژ و گرانولوم بشناس، Th2 را با IgE و ائوزینوفیل، Th17 را با نوتروفیل و التهاب چرکی، و Treg را با تحمل ایمنی.

در پاسخ هومورال، B cell پس از شناسایی آنتی‌ژن و دریافت کمک از CD4+ T cell، به پلاسماسل تبدیل می‌شود و آنتی‌بادی ترشح می‌کند. آنتی‌بادی‌ها میکروب و سم را خنثی می‌کنند، میکروب را برای فاگوسیتوز اپسونیزه می‌کنند، کمپلمان را فعال می‌کنند و در نوزاد ایمنی غیرفعال ایجاد می‌کنند. IgM معمولا زودتر می‌آید و کمپلمان را خوب فعال می‌کند. IgG در خون فراوان و مهم است، از جفت عبور می‌کند و در opsonization نقش دارد. IgA محافظ مخاط است. IgE به ماست‌سل می‌چسبد و در آلرژی و انگل مهم است.

Hypersensitivity یعنی آسیب بافتی که خود پاسخ ایمنی آن را ایجاد می‌کند. گاهی پاسخ علیه میکروب است ولی شدت یا محل آن به بافت صدمه می‌زند؛ گاهی هم علیه آنتی‌ژن بی‌ضرر محیطی یا آنتی‌ژن خودی شکل می‌گیرد. رابینز تقسیم‌بندی کلاسیک چهارگانه را بر اساس مکانیسم اصلی آسیب توضیح می‌دهد، و این تقسیم‌بندی هنوز از بهترین راه‌های فهم سوالات است.

در Type I، فرد مستعد با آلرژن تماس پیدا می‌کند. پاسخ Th2 فعال می‌شود، B cell به سمت ساخت IgE می‌رود و IgE روی گیرنده پرقدرت FcεRI ماست‌سل می‌نشیند. در برخورد بعدی با همان آلرژن، اتصال متقاطع IgE باعث دگرانولاسیون ماست‌سل می‌شود. فاز فوری در چند دقیقه رخ می‌دهد و با هیستامین، لوکوترین‌ها و پروستاگلاندین‌ها، وازودیلاتاسیون، افزایش نفوذپذیری، خارش، ترشح موکوس و اسپاسم عضله صاف می‌دهد. فاز دیررس با جذب ائوزینوفیل، نوتروفیل و T cell شکل می‌گیرد و آسیب پایدارتر ایجاد می‌کند.

در Type II، آنتی‌بادی علیه آنتی‌ژنی ساخته می‌شود که روی سطح سلول یا در ماتریکس خارج سلولی قرار دارد. اگر آنتی‌بادی سلول را opsonize کند، فاگوسیت‌ها آن را حذف می‌کنند؛ مثل autoimmune hemolytic anemia. اگر کمپلمان و التهاب را روی بافت فعال کند، آسیب موضعی ایجاد می‌شود؛ مثل Goodpasture که آنتی‌بادی علیه basement membrane کلیه و ریه است. اگر آنتی‌بادی به گیرنده وصل شود و عملکردش را تغییر دهد، بدون لزوما کشتن سلول بیماری می‌سازد؛ مثل Graves disease که گیرنده TSH را تحریک می‌کند و myasthenia gravis که انتقال عصبی-عضلانی را مختل می‌کند.

در Type III، آنتی‌ژن و آنتی‌بادی کمپلکس محلول می‌سازند و این کمپلکس‌ها در دیواره عروق، گلومرول، سینوویوم یا پوست رسوب می‌کنند. آسیب به محل رسوب وابسته است، نه به اینکه آنتی‌ژن از ابتدا در آن بافت بوده باشد. فعال شدن کمپلمان، کاهش C3/C4، جذب نوتروفیل، واسکولیت و نکروز فیبرینوئید از نشانه‌های مهم‌اند. Serum sickness شکل سیستمیک است؛ Arthus reaction شکل موضعی پس از تزریق آنتی‌ژن در فردی است که از قبل آنتی‌بادی دارد.

Type IV آنتی‌بادی‌محور نیست. در delayed-type hypersensitivity، CD4+ T cell با ترشح IFN-γ ماکروفاژ را فعال می‌کند و واکنش پوستی معمولا ۲۴ تا ۴۸ ساعت بعد دیده می‌شود. اگر تحریک طولانی شود، التهاب گرانولوماتوز شکل می‌گیرد. در شاخه دیگر، CD8+ CTL سلولی را که آنتی‌ژن درون‌زاد را روی MHC I نشان می‌دهد، مستقیم می‌کشد؛ این الگو در برخی آسیب‌های ویروسی، رد پیوند و تخریب سلول‌های بتای پانکراس در type 1 diabetes اهمیت دارد.

خودایمنی یعنی پاسخ ایمنی علیه آنتی‌ژن خودی. بدن به طور طبیعی باید نسبت به self tolerant باشد. این تحمل در تیموس و مغز استخوان با حذف لنفوسیت‌های بسیار خودواکنشگر شروع می‌شود و در محیط با anergy، مهار توسط Treg، گیرنده‌های ترمزی مانند CTLA-4 و PD-1 و حذف کلون‌های خطرناک ادامه پیدا می‌کند. وقتی ژنتیک مستعد، تحریک محیطی و شکست tolerance روی هم بیفتند، بیماری خودایمن شکل می‌گیرد.

SLE یک بیماری خودایمن چندسیستمی است که در آن autoantibody علیه اجزای هسته‌ای ساخته می‌شود. آسیب بسیاری از بافت‌ها با رسوب immune complex و فعال شدن کمپلمان توضیح داده می‌شود. از نظر پاتوژنز، پاک‌سازی ناقص سلول‌های آپوپتوتیک و مواد هسته‌ای، پاسخ بیش از حد B cell، سیگنالینگ type I interferon، زمینه ژنتیکی و محرک‌هایی مثل UV و عفونت کنار هم قرار می‌گیرند. سیر بیماری معمولا عودکننده و فروکش‌کننده است.

Sjögren syndrome با خشکی چشم و دهان شناخته می‌شود؛ علت آن تخریب ایمنی غدد اشکی و بزاقی است. بیماری می‌تواند اولیه باشد یا همراه بیماری‌هایی مثل RA، SLE یا systemic sclerosis دیده شود. در بافت، نفوذ لنفوسیت و پلاسماسل اطراف مجاری، هایپرپلازی اپی‌تلیوم مجاری، تخریب آسینی و در مراحل بعد فیبروز دیده می‌شود. آنتی‌بادی‌های anti-SS-A/Ro و anti-SS-B/La شایع‌اند، اما اختصاص مطلق ندارند. بیماران خطر بالاتری برای لنفوم B cell خارج‌گره‌ای دارند.

Systemic sclerosis را با سه محور بفهم: خودایمنی، آسیب عروقی و فیبروز. اصطلاح قدیمی scleroderma فقط پوست را به ذهن می‌آورد، اما بیماری واقعی می‌تواند مری، ریه، کلیه، قلب و عضله را هم درگیر کند. فرم diffuse با درگیری پوستی گسترده، پیشرفت سریع‌تر و درگیری احشایی زودتر می‌آید. فرم limited اغلب در انگشتان و صورت محدودتر است و با مجموعه CREST شناخته می‌شود: calcinosis، Raynaud phenomenon، esophageal dysmotility، sclerodactyly و telangiectasia.

IgG4-related disease یک بیماری fibroinflammatory است که می‌تواند تقریبا هر اندامی را درگیر کند. سه کلیدواژه آن عبارت‌اند از پلاسماسل‌های غنی از IgG4، storiform fibrosis و obliterative phlebitis. افزایش IgG4 سرم کمک‌کننده است اما همیشه وجود ندارد. نمونه‌های بالینی شامل autoimmune pancreatitis، Riedel thyroiditis، Mikulicz syndrome و inflammatory pseudotumor در ارگان‌های مختلف است. پاسخ به تخلیه B cell با rituximab نشان می‌دهد B cell در بیماری نقش مهمی دارد، هرچند نقش مستقیم IgG4 در آسیب هنوز کاملا روشن نیست.

در پیوند، سیستم ایمنی گیرنده بافت دهنده را به عنوان غیرخودی می‌بیند. مهم‌ترین آنتی‌ژن‌ها HLA هستند. T cellهای گیرنده می‌توانند HLA دهنده را به دو راه بشناسند: در مسیر مستقیم، APCهای خود پیوند HLA دهنده را به T cell گیرنده نشان می‌دهند؛ در مسیر غیرمستقیم، APCهای گیرنده پروتئین‌های دهنده را می‌بلعند و روی MHC خودشان ارائه می‌کنند. مسیر مستقیم بیشتر در acute cellular rejection برجسته است؛ مسیر غیرمستقیم و آنتی‌بادی‌ها در chronic rejection نقش پررنگ دارند.

در پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز، مشکل فقط رد پیوند توسط گیرنده نیست. اگر سلول‌های T دهنده وارد بدن گیرنده‌ای شوند که ایمنی‌اش سرکوب شده، می‌توانند بافت‌های گیرنده را بیگانه ببینند؛ به این حالت graft-versus-host disease می‌گویند. GVHD حاد معمولا پوست، کبد و روده را می‌زند: راش، زردی و اسهال خونی. GVHD مزمن می‌تواند شبیه بیماری‌های خودایمن و فیبروتیک رفتار کند. حذف T cellهای دهنده GVHD را کم می‌کند، اما خطر عود بدخیمی و شکست پیوند را بالا می‌برد؛ پس همیشه تعادل درمانی مهم است.

نقص ایمنی اولیه معمولا ژنتیکی است و در کودکی با عفونت‌های غیرعادی، شدید یا تکرارشونده خود را نشان می‌دهد. نوع عفونت راهنماست: نقص آنتی‌بادی با باکتری‌های کپسول‌دار و عفونت‌های سینوپولمونری؛ نقص T cell با ویروس، قارچ و انگل داخل‌سلولی؛ نقص فاگوسیت با آبسه و عفونت چرکی؛ نقص کمپلمان با Neisseria یا بیماری شبیه SLE.

نقص ایمنی ثانویه از نقص‌های اولیه شایع‌تر است. سرطان، سوءتغذیه، دیابت، شیمی‌درمانی، رادیوتراپی، داروهای ایمونوساپرسیو و عفونت HIV از علل مهم‌اند. HIV یک رتروویروس است که با gp120 به CD4 می‌چسبد و برای ورود از coreceptorهای CCR5 یا CXCR4 کمک می‌گیرد. سپس با reverse transcriptase RNA خود را به DNA تبدیل می‌کند، با integrase وارد ژنوم میزبان می‌شود و با protease ویریون بالغ می‌سازد. هدف اصلی، CD4+ T cell است؛ اما ماکروفاژ و دندریتیک سل هم مخزن و حامل ویروس می‌شوند.

HIV در فاز حاد از مخاط وارد می‌شود، memory CD4+ T cellهای CCR5+ را در بافت‌های لنفاوی مخاطی آلوده می‌کند و سپس به گره‌های لنفاوی پخش می‌شود. بیمار ممکن است ۳ تا ۶ هفته بعد از تماس، سندرم شبه آنفلوآنزا با تب، گلودرد، درد عضلانی، راش، لنفادنوپاتی یا اسهال داشته باشد. پاسخ CD8 و آنتی‌بادی، ویرمی را کاهش می‌دهد اما ویروس از بین نمی‌رود. در فاز نهفتگی بالینی، بیمار ممکن است سال‌ها کم‌علامت باشد، ولی در گره لنفاوی تخریب CD4 ادامه دارد. با افت شدید CD4، AIDS با عفونت فرصت‌طلب، تومور و درگیری عصبی ظاهر می‌شود.

Amyloidosis به رسوب خارج‌سلولی پروتئین‌های بدتاخورده گفته می‌شود که به شکل فیبریل‌های نامحلول با ساختار β-pleated sheet تجمع می‌کنند. اسم amyloid از شباهت قدیمی رنگ‌پذیری به نشاسته آمده، اما آمیلوئید نشاسته نیست. مهم‌ترین نکته پاتولوژی این است که ظاهر میکروسکوپی انواع آمیلوئید شبیه هم است، اما پروتئین سازنده و بیماری زمینه‌ای فرق می‌کند. پس هم باید morphology را بلد باشی، هم طبقه‌بندی شیمیایی را.

آمیلوئید در H&E به صورت ماده خارج‌سلولی، ائوزینوفیلیک، بی‌شکل و هیالین دیده می‌شود. رسوب معمولا نزدیک basement membrane یا اطراف عروق شروع می‌شود و با افزایش حجم، سلول‌های اطراف را فشرده و تخریب می‌کند. از نظر ماکروسکوپی، عضو می‌تواند بزرگ، سفت، خاکستری و مومی شود. کلیه شایع‌ترین و خطرناک‌ترین محل درگیری سیستمیک است: پروتئینوری، سندرم نفروتیک و در نهایت نارسایی کلیه. قلب با نارسایی، آریتمی و restrictive cardiomyopathy درگیر می‌شود. در دستگاه گوارش، سوءجذب، اسهال و اختلال حرکت دیده می‌شود. در AL، درگیری زبان می‌تواند macroglossia بدهد و گاهی با اتصال آمیلوئید به factor X، خونریزی ایجاد شود.

فصل ۵ را اگر فقط حفظ کنی، خیلی زود در سوالات ترکیبی گیر می‌کنی. راه درست این است که هر بیماری را به «مکانیسم مجری» وصل کنی: آنتی‌بادی، immune complex، T cell، شکست tolerance، alloimmunity، کمبود یک بازوی ایمنی، یا رسوب پروتئین بدتاخورده. وقتی مکانیسم روشن شد، تظاهر بالینی و مورفولوژی منطقی می‌شود: IgE ماست‌سل می‌آورد؛ immune complex کمپلمان مصرف می‌کند؛ T cell واکنش دیررس می‌سازد؛ HLA تفاوت فردی، رد پیوند می‌دهد؛ HIV با CD4 بازی می‌کند؛ آمیلوئید با Congo red خودش را نشان می‌دهد.