فصل ۹: آسیب‌شناسی کلی بیماری‌های عفونی
(General Pathology of Infectious Diseases)

بیماری عفونی حاصل برخورد دو نیرو است: توان بیماری‌زایی میکروب و پاسخ میزبان. یک پاتوژن ممکن است مستقیم سلول را بکشد، سم آزاد کند، از ایمنی فرار کند، التهاب ایجاد کند یا از راه التهاب مزمن و ترمیم ناقص، اسکار و سرطان بسازد. بنابراین در پاتولوژی عفونت، فقط اسم میکروب مهم نیست؛ باید مسیر ورود، نوع سلول هدف، پاسخ ایمنی و الگوی بافتی را کنار هم دید.

این فصل تصویر ندارد، اما از نظر مفهومی بسیار تصویری است. باید بتوانی پاتوژن‌ها را از نظر اندازه، محل تکثیر، نوع پاسخ میزبان و روش تشخیص روی یک نقشه ذهنی قرار بدهی. سؤال‌های امتحانی معمولاً با یک clue می‌آیند: انکلوزیون ویروسی، چرک نوتروفیلی، گرانولوم پنیری، نکروز بی‌التهاب، کپسول ضد فاگوسیتوز، یا عفونت فرصت‌طلب در نقص ایمنی.

Prions شکل غیرطبیعی پروتئین پریونی میزبان هستند و باعث encephalopathyهای اسفنجی مثل Creutzfeldt-Jakob disease، kuru و نوع مرتبط با BSE می‌شوند. نکته مفهومی این است که عامل عفونی، اسید نوکلئیک ندارد؛ پروتئین غیرطبیعی، پروتئین طبیعی را به شکل مقاوم به پروتئاز تبدیل می‌کند و تجمع آن باعث آسیب نورونی و تغییرات اسفنجی مغز می‌شود.

Viruses انگل‌های داخل‌سلولی اجباری‌اند؛ برای تکثیر به دستگاه متابولیک میزبان وابسته‌اند و با DNA یا RNA، شکل capsid و وجود یا عدم envelope دسته‌بندی می‌شوند. بعضی ویروس‌ها انکلوزیون تشخیصی می‌سازند: CMV سلول بزرگ با انکلوزیون هسته‌ای واضح و انکلوزیون سیتوپلاسمی کوچک می‌دهد؛ HSV/VZV می‌توانند سلول‌های چند‌هسته‌ای و انکلوزیون هسته‌ای شبح‌دار ایجاد کنند؛ HBV مزمن hepatocyteهای ground-glass می‌دهد.

Microbiome جمعیت متنوع میکروب‌ها و ویروس‌های ساکن بدن است: روده، پوست، راه هوایی فوقانی و واژن. در حالت سالم، بسیاری از این میکروب‌ها بیماری‌زا نیستند و حتی از میزبان محافظت می‌کنند: حفظ سد اپی‌تلیال، تکامل ایمنی، رقابت با پاتوژن‌ها، کمک به وضعیت تغذیه‌ای و تنظیم محیط موضعی. اما تغییر ترکیب میکروبیوم یا dysbiosis می‌تواند بیماری‌زا شود؛ مثال مهم، مصرف آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف و رشد بیش از حد Clostridioides difficile است.

در تشخیص عفونت، بافت‌شناسی مهم است اما کافی نیست. بعضی ارگانیسم‌ها در H&E دیده می‌شوند، ولی بسیاری به رنگ‌آمیزی اختصاصی، کشت، سرولوژی، روش‌های مولکولی یا mass spectrometry نیاز دارند. در بیماران دارای نقص ایمنی یا عفونت مختلط، ظاهر بافتی ممکن است گمراه‌کننده باشد؛ بنابراین نتیجه قطعی معمولاً ترکیب پاتولوژی و آزمایش میکروبیولوژی است.

میکروب‌ها از راه پوست، تنفس، بلع، تماس جنسی، سوزن، گزش حشره یا حیوان وارد بدن می‌شوند. سد اول دفاع، پوست سالم و مخاط‌ها هستند. عفونت‌های تنفسی، گوارشی و ادراری-تناسلی حتی در افراد سالم ممکن است رخ دهند، چون بعضی پاتوژن‌ها می‌توانند از سد اپی‌تلیال دست‌نخورده عبور کنند. اما بیشتر عفونت‌های پوست در فرد سالم، بعد از شکاف، زخم، سوختگی، کاتتر یا گزش رخ می‌دهند.

پوست با لایه کراتینه، pH پایین و اسیدهای چرب از رشد میکروب‌های غیر فلور طبیعی جلوگیری می‌کند. S. aureus، قارچ‌ها و Candida albicans می‌توانند فرصت‌طلب باشند. زخم، سوختگی، pressure ulcer، کاتتر داخل‌وریدی، needle stick، گزش حشره و گزش حیوان راه ورود ایجاد می‌کنند. شستوزوم می‌تواند حتی از پوست سالم شناگر عبور کند، چون لارو با آنزیم‌هایش ECM را حل می‌کند؛ dermatophyteها هم پوست، مو و ناخن سالم را آلوده می‌کنند.

در دستگاه گوارش، اسید معده، mucus، آنزیم‌های پانکراس، bile، defensinها، فلور نرمال و IgA دفاع ایجاد می‌کنند. سلول‌های M روی MALT برای انتقال آنتی‌ژن مهم‌اند، اما برخی پاتوژن‌ها از همین مسیر برای ورود سوءاستفاده می‌کنند؛ مثل poliovirus، Salmonella، Shigella، EPEC و Vibrio. کم شدن اسید معده، مصرف آنتی‌بیوتیک و اختلال peristalsis دفاع را ضعیف می‌کند.

در راه تنفسی، ذرات بزرگ در مخاط راه‌های فوقانی گیر می‌کنند و با حرکت مژک‌ها به حلق برمی‌گردند. ذرات کمتر از ۵ میکرومتر می‌توانند به آلوئول برسند و آنجا توسط macrophage آلوئولی و neutrophil حذف شوند. influenza با hemagglutinin به sialic acid سلول اپی‌تلیال متصل می‌شود. H. influenzae، Mycoplasma pneumoniae و Bordetella pertussis می‌توانند فعالیت مژکی را مختل کنند. بعد از influenza، اپی‌تلیوم محافظ آسیب می‌بیند و S. aureus یا S. pneumoniae می‌توانند pneumonia ثانویه بدهند.

در مجاری ادراری، جریان ادرار دفاع مهم است. ادرار مثانه در حالت طبیعی sterile است و پاتوژن‌های موفق مثل E. coli و N. gonorrhoeae adhesin دارند. آناتومی هم مهم است؛ زنان به دلیل کوتاه بودن urethra و نزدیکی به پوست/مقعد، بیشتر UTI می‌گیرند. در واژن، lactobacilli با تولید اسید از catabolism گلیکوژن محیط را اسیدی می‌کنند؛ آنتی‌بیوتیک‌ها با حذف lactobacilli، زمینه candidiasis واژینال را فراهم می‌کنند.

برخی میکروب‌ها در محل ورود محدود می‌مانند، مثل Vibrio cholerae در لومن روده یا dermatophyte روی پوست. بعضی دیگر وارد لنف، خون، سلول‌های التهابی یا اعصاب می‌شوند و بیماری دور از محل ورود می‌دهند: poliovirus از روده وارد می‌شود اما motor neuron را می‌کشد؛ rabies از محل گزش با انتقال رتروگراد عصبی به مغز می‌رسد؛ measles و VZV از راه تنفس وارد می‌شوند اما راش پوستی می‌دهند؛ Schistosoma از پوست وارد می‌شود و در عروق پورت/مزانتریک یا مثانه آسیب ایجاد می‌کند.

میکروارگانیسم‌ها بیماری را یا مستقیم می‌سازند یا از طریق پاسخ میزبان. مستقیم یعنی ورود به سلول، مصرف منابع سلول، مهار ساخت پروتئین/DNA/RNA، تولید سم، تخریب بافت، یا تغییر شکل سلولی. غیرمستقیم یعنی التهاب، ایمنی سلولی، کمپلکس ایمنی، گرانولوم، فیبروز یا حتی سرطان ناشی از التهاب مزمن.

تظاهرات عفونت ویروسی به tropism بستگی دارد: ویروس به چه گیرنده‌ای متصل می‌شود، کدام سلول فاکتورهای رونویسی لازم را دارد، و محیط فیزیکی کدام بافت برای تکثیر مناسب است. HIV gp120 به CD4 و coreceptorهای CCR5/CXCR4 متصل می‌شود. influenza hemagglutinin بعد از پردازش توسط پروتئاز میزبان به sialic acid متصل می‌شود. JC virus در oligodendroglia تکثیر می‌شود چون promoter/enhancer ویروسی در سلول‌های glial فعال است.

آسیب باکتریایی به سه محور وابسته است: اتصال به سلول/ECM، تهاجم به سلول یا بافت، و تولید toxin. ژن‌های ویرولانس اغلب در pathogenicity islands جمع می‌شوند یا روی plasmid، transposon و bacteriophage حمل می‌شوند. همین تبادل ژنتیکی می‌تواند باکتری کم‌خطر را به سویه خطرناک، مقاوم یا toxin-producing تبدیل کند.

Quorum sensing یعنی باکتری‌ها وقتی به تراکم کافی رسیدند، هماهنگ ژن‌های ویرولانس را روشن می‌کنند. Biofilm هم جامعه‌ای از باکتری‌ها در ماتریکس پلی‌ساکاریدی است که به بافت یا وسیله پزشکی مثل کاتتر و مفصل مصنوعی می‌چسبد و باکتری را از ایمنی و آنتی‌بیوتیک دور نگه می‌دارد؛ در endocarditis، prosthetic joint infection و عفونت‌های تنفسی مزمن اهمیت دارد.

سیستم ایمنی هم محافظ است هم گاهی آسیب‌زننده. برای پاکسازی عفونت لازم است، اما می‌تواند necrosis، fibrosis، immune complex disease یا cytotoxic injury بسازد. میکروب‌های موفق هم یاد گرفته‌اند از antibody، complement، phagocyte، interferon، inflammasome، antigen presentation و T cell/NK cell فرار کنند.

در TB، ایمنی سلولی و delayed-type hypersensitivity برای مهار میکروب لازم است، اما granuloma، caseous necrosis و fibrosis هم می‌سازد. در HBV/HCV، آسیب hepatocyte عمدتاً از پاسخ T cell علیه سلول آلوده می‌آید. در post-streptococcal glomerulonephritis، immune complexها در glomerulus رسوب می‌کنند. در IBD، نقص سد اپی‌تلیال اجازه تعامل شدیدتر میکروب‌ها با ایمنی موضعی را می‌دهد. برخی میکروب‌ها مثل HBV، HCV و H. pylori از راه التهاب مزمن و تغییرات ژنتیکی/اپی‌ژنتیک با سرطان مرتبط‌اند.

در پاتولوژی بافتی، میکروب‌های بسیار مختلف می‌توانند تعداد محدودی الگوی واکنش ایجاد کنند؛ همین کار تشخیص را سخت می‌کند. پنج الگوی اصلی این فصل عبارت‌اند از: التهاب چرکی حاد، التهاب تک‌هسته‌ای/گرانولوماتوز، واکنش cytopathic/cytoproliferative، نکروز بافتی، و التهاب مزمن همراه اسکار.

التهاب چرکی، غالباً با neutrophil فراوان، در عفونت با باکتری‌های pyogenic و بعضی قارچ‌ها دیده می‌شود. التهاب تک‌هسته‌ای در بسیاری از عفونت‌های ویروسی و مزمن دیده می‌شود؛ در HBV، lymphocyte غالب است، در سیفلیس اولیه/ثانویه plasma cell برجسته می‌شود. التهاب گرانولوماتوز زمانی رخ می‌دهد که عامل حذف‌ناپذیر باشد و پاسخ سلول T قوی تحریک کند؛ مثل M. tuberculosis، Histoplasma capsulatum و تخم‌های Schistosoma. گرانولوم از macrophageهای فعال epithelioid و گاهی giant cell تشکیل می‌شود و در TB ممکن است caseous necrosis مرکزی داشته باشد.

واکنش cytopathic/cytoproliferative بیشتر ویروسی است: inclusion body، cell fusion، syncytium، multinucleated giant cell، blister در پوست یا proliferative lesion مثل wart ناشی از HPV و molluscum contagiosum. نکروز بافتی می‌تواند با سموم بسیار قوی مثل Clostridium perfringens یا با تخریب amoebic در Entamoeba histolytica دیده شود؛ گاهی سلول التهابی کم است و ضایعه شبیه infarct به نظر می‌رسد. HSV می‌تواند temporal lobe necrosis ایجاد کند. عفونت مزمن و اسکار نیز در بسیاری از عفونت‌ها نتیجه نهایی است؛ schistosoma می‌تواند fibrosis کبدی یا مثانه‌ای بدهد.

بیماری عفونی نوظهور همیشه به معنی «میکروب تازه خلق‌شده» نیست. گاهی عامل قدیمی است اما با روش تشخیص جدید شناخته می‌شود؛ مثل کشف نقش H. pylori در gastritis و peptic ulcer. گاهی از حیوان به انسان می‌پرد؛ مثل SARS، MERS، HIV، Borrelia. گاهی میکروب ژن جدید ویرولانس یا مقاومت می‌گیرد؛ مثل سویه E. coli toxin-producing. گاهی هم نقص ایمنی ناشی از AIDS، پیوند، شیمی‌درمانی یا درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی فرصت جدیدی برای پاتوژن‌های قدیمی می‌سازد.

ویروس زیکا یا Zika virus سال‌ها موارد انسانی محدودی داشت، اما با گسترش جغرافیایی و طغیان‌های اخیر، اهمیت جهانی پیدا کرد. عمدتاً با پشه Aedes منتقل می‌شود، اما انتقال جنسی و احتمالاً انتقال خون نیز مطرح است. بیشتر عفونت‌ها بی‌علامت یا خفیف‌اند، ولی ارتباط با Guillain-Barre syndrome و در بارداری با microcephaly و نقص‌های مادرزادی CNS اهمیت آن را زیاد کرده است.

عوامل بیوتروریسم یا Bioterrorism agents بر اساس سهولت انتشار، شدت بیماری، مرگ‌ومیر، امکان panic و نیاز به آمادگی سلامت عمومی دسته‌بندی می‌شوند. عوامل دسته A بیشترین خطر را دارند، به‌آسانی منتقل می‌شوند یا مرگ‌ومیر بالا دارند و نیازمند پاسخ سریع‌اند؛ مثل anthrax، smallpox، plague، botulism، tularemia و viral hemorrhagic fevers. عوامل دسته B انتشار آسان‌تر ولی مرگ‌ومیر کمتر دارند و نیازمند مراقبت تشخیصی و درمانی‌اند. دسته C عوامل نوظهوری هستند که ممکن است برای انتشار وسیع مهندسی شوند.

نوع نقص ایمنی تعیین می‌کند کدام پاتوژن‌ها مشکل‌ساز می‌شوند. نقص antibody فرد را مستعد باکتری‌های خارج‌سلولی و بعضی ویروس‌ها می‌کند. نقص T cell با ویروس‌ها، قارچ‌ها و پاتوژن‌های داخل‌سلولی همراه است. نقص complement، به‌خصوص اجزای انتهایی، خطر Neisseria را بالا می‌برد. نقص neutrophil، زمینه عفونت با S. aureus، gram-negative rods و قارچ‌ها را می‌سازد. نقص IL-17 با chronic mucocutaneous candidiasis ارتباط دارد. HIV با حذف CD4+ T cell، ایمنی سلولی را عمیقاً مختل می‌کند.

• بیماری عفونی نتیجه تعامل virulence میکروب و پاسخ میزبان است.
• ویروس‌ها داخل‌سلولی اجباری‌اند و با tropism، cytopathic effect، immune injury یا transformation آسیب می‌زنند.
• باکتری‌ها با adhesion، invasion، toxin، biofilm و quorum sensing بیماری‌زا می‌شوند.
• LPS از راه TLR4/TNF می‌تواند shock، DIC و ARDS بدهد؛ superantigen T cellهای فراوان را فعال می‌کند.
• راه ورود دفاع موضعی را تعیین می‌کند: پوست، GI، تنفس، GU، سوزن و گزش هر کدام clue خاص دارند.
• انتشار ممکن است lymphatic، blood-borne، cell-to-cell یا neural باشد.
• میکروبیوم محافظ است، اما dysbiosis می‌تواند بیماری بسازد؛ C. difficile کلاسیک‌ترین مثال است.
• الگوهای بافتی اصلی: suppurative، mononuclear/granulomatous، cytopathic، necrotizing و chronic scar.
• نقص antibody، T cell، complement، neutrophil، asplenia و barrier defect هر کدام پاتوژن‌های خاصی را محتمل‌تر می‌کنند.