فصل ۳۵ گایتون | ایمنی تطبیقی و آلرژی

۰۱

Adaptive immunity

ایمنی تطبیقی؛ Humoral و Cell-mediated

ایمنی تطبیقی بر خلاف دفاع‌های عمومی Innate، علیه آنتی‌ژن مشخص ساخته می‌شود و می‌تواند قدرت محافظتی بسیار زیادی ایجاد کند. منبع مثال می‌زند که ایمنی علیه بعضی سموم مانند Botulinum و Tetanus می‌تواند تحمل دوزهایی تا حدود ۱۰۰٬۰۰۰ برابر دوز کشنده بدون ایمنی را ممکن کند.

Humoral immunityبازوی B cell؛ تولید آنتی‌بادی‌های در گردش که به عامل خارجی یا سم متصل می‌شوند.

Cell-mediated immunityبازوی T cell؛ تولید T cellهای فعال که سلول هدف یا عامل بیگانه را مستقیماً هدف می‌گیرند یا پاسخ ایمنی را تنظیم می‌کنند.

معماری ایمنی تطبیقی؛ یک آنتی‌ژن، دو بازوی اختصاصی

شکل ۳۵٫۱ — دو شاخهٔ اصلی ایمنی تطبیقی؛ B cell به آنتی‌بادی و T cell به سلول T فعال منتهی می‌شود.

منشأ مشترک: هر دو از سلول‌های بنیادی خون‌ساز می‌آیند. T cell در تیموس Preprocess و Mature می‌شود؛ B cell در انسان در زندگی جنینی ابتدا در کبد و سپس در مغز استخوان بالغ می‌شود.

۰۲

Antigen & clones

آنتی‌ژن، کلون و فعال‌سازی لنفوسیت اختصاصی

مواد آنتی‌ژنیک معمولاً پروتئین‌ها یا پلی‌ساکاریدهای بزرگ‌اند و اغلب وزن مولکولی حدود ۸۰۰۰ یا بیشتر دارند. بخش‌های کوچک‌تر و اختصاصی روی سطح مولکول که لنفوسیت آن‌ها را می‌شناسد Epitope نام دارد.

کلونهمهٔ لنفوسیت‌هایی که یک اختصاصیت واحد دارند و از یک یا چند سلول اولیهٔ مشترک آمده‌اند.

B cellگیرندهٔ سطحی شبیه آنتی‌بادی دارد و آنتی‌ژن مناسب مستقیماً به آن متصل می‌شود.

T cellگیرندهٔ اختصاصی دارد، ولی آنتی‌ژن باید به‌صورت پردازش‌شده روی MHC ارائه شود.

Macrophage و APCآنتی‌ژن را می‌گیرند، پردازش می‌کنند و فعال‌سازی لنفوسیت‌ها را تقویت می‌کنند.

Clonal selection در B cell؛ فقط کلون سازگار با آنتی‌ژن گسترش می‌یابد

تعداد اختصاصیت‌ها بسیار بیشتر از تعداد ژن‌های مستقل است. منبع توضیح می‌دهد که ترکیب مجدد صدها Gene segment می‌تواند میلیون‌ها اختصاصیت BCR و TCR ایجاد کند.

۰۳

B-cell response

B cell؛ Plasma cell، حافظه و پاسخ ثانویه

شکل ۳۵٫۲ — Clonal selection در B cell؛ فقط کلون اختصاصی آنتی‌ژن فعال و تکثیر می‌شود.

پس از فعال‌شدن، B cell اختصاصی بزرگ می‌شود و Lymphoblast می‌سازد. بخشی به Plasmablast و سپس Plasma cell تبدیل می‌شود. Plasmablast تقریباً هر ۱۰ ساعت تقسیم می‌شود و حدود ۹ تقسیم در ۴ روز می‌تواند جمعیتی نزدیک ۵۰۰ سلول از هر Plasmablast اولیه ایجاد کند.

≈۲۰۰۰ molecule/sسرعت ترشح آنتی‌بادی هر Plasma cell

≈۱ هفتهتأخیر پاسخ اولیه

چند ساعتشروع پاسخ ثانویه

ماه‌هادوام بیشتر پاسخ ثانویه

شکل ۳۵٫۳ — پاسخ اولیه و ثانویهٔ آنتی‌بادی؛ پاسخ دوم سریع‌تر، قوی‌تر و طولانی‌تر است.

Memory B cellبلافاصله آنتی‌بادی زیادی ترشح نمی‌کند؛ تعداد کلون اختصاصی را برای مواجههٔ بعدی افزایش می‌دهد.

Long-lived plasma cellمی‌تواند سال‌ها در مغز استخوان یا بافت لنفاوی باقی بماند و آنتی‌بادی بسازد. منبع شواهدی از آنتی‌بادی‌های پایدار دهه‌ها پس از مواجهه ذکر می‌کند.

۰۴

Antibodies

آنتی‌بادی؛ ساختمان، کلاس‌ها و اتصال به آنتی‌ژن

آنتی‌بادی‌ها Immunoglobulin یا Ig هستند و حدود ۲۰٪ پروتئین‌های پلاسما را تشکیل می‌دهند. وزن مولکولی آن‌ها در منبع حدود ۱۶۰٬۰۰۰ تا ۹۷۰٬۰۰۰ ذکر شده است. فرم کلاسیک IgG از دو Heavy chain و دو Light chain تشکیل می‌شود.

شکل ۳۵٫۴ — ساختمان IgG؛ دو زنجیرهٔ سنگین، دو زنجیرهٔ سبک، نواحی متغیر و جایگاه‌های اتصال آنتی‌ژن.

کلاس	نکتهٔ کلیدی در منبع
IgG	حدود ۷۵٪ آنتی‌بادی‌های طبیعی؛ بای‌ولنت
IgM	سهم مهم در پاسخ اولیه؛ تا ۱۰ جایگاه اتصال
IgA	یکی از پنج کلاس اصلی Immunoglobulin
IgD	یکی از پنج کلاس اصلی Immunoglobulin
IgE	مقدار کم، ولی نقش ویژه در آلرژی Atopic

K_a = غلظت کمپلکس متصل آنتی‌بادی–آنتی‌ژنغلظت آنتی‌بادی × غلظت آنتی‌ژن

Kₐ ثابت Affinity است؛ مقدار بالاتر یعنی اتصال محکم‌تر.

شکل ۳۵٫۵ — اتصال آنتی‌ژن به آنتی‌بادی دوظرفیتی و ایجاد شبکه‌های اتصال.

Agglutinationچند ذرهٔ بزرگ به هم متصل و کلامپ می‌شوند.

Precipitationکمپلکس آنتی‌ژن محلول و آنتی‌بادی آن‌قدر بزرگ می‌شود که رسوب می‌کند.

Neutralizationآنتی‌بادی جایگاه‌های سمی یا فعال عامل را می‌پوشاند.

Lysisبرخی آنتی‌بادی‌های قوی می‌توانند به غشا آسیب بزنند.

۰۵

Complement

Complement؛ تقویت فاگوسیتوز، التهاب و لیز

Complement مجموعه‌ای از حدود ۲۰ پروتئین است که بسیاری از آن‌ها در حالت عادی به‌صورت پیش‌ساز غیرفعال در پلاسما و مایع بینابینی وجود دارند. منبع ۱۱ جزء اصلی C1 تا C9 به‌همراه B و D را برجسته می‌کند.

Complement؛ یک آبشار، چند خروجی دفاعی

شکل ۳۵٫۶ — مسیر کلاسیک Complement؛ فعال‌شدن آبشاری و ایجاد محصولات تقویت‌کنندهٔ فاگوسیتوز، التهاب و لیز.

محصول یا عملکرد	اثر
C3b و Opsonization	چسباندن عامل به Phagocyte؛ توان تخریب باکتری می‌تواند صدها برابر بیشتر شود.
C5b6789	Membrane attack complex؛ ایجاد منافذ و Lysis اسمزی
C5a	Chemotaxis سلول‌های دفاعی به محل عفونت
Agglutination	تسهیل چسبیدن عوامل مهاجم به یکدیگر
Inflammation	افزایش Blood flow، Capillary leakage و تجمع عوامل دفاعی
Virus neutralization	کاهش توان بیماری‌زایی برخی ویروس‌ها

۰۶

T-cell activation

T cell و MHC؛ چرا T cell آنتی‌ژن آزاد را نمی‌بیند؟

B cell می‌تواند آنتی‌ژن سالم را بشناسد، ولی T cell فقط وقتی پاسخ می‌دهد که Fragment پپتیدی آنتی‌ژن روی پروتئین MHC سطح یک APC قرار گرفته باشد. سه APC اصلی در منبع: Macrophage، B lymphocyte و Dendritic cell؛ Dendritic cell قوی‌ترین APC معرفی شده است.

T cell برای فعال‌شدن آنتی‌ژن را «روی MHC» می‌بیند

شکل ۳۵٫۷ — T cell آنتی‌ژن آزاد را نمی‌شناسد؛ پپتید باید روی MHC از سوی APC ارائه شود.

MHC Iآنتی‌ژن را به Cytotoxic T cell ارائه می‌کند.

MHC IIآنتی‌ژن را به T-helper و Regulatory T cell ارائه می‌کند.

روی یک T cell ممکن است تا حدود ۱۰۰٬۰۰۰ T-cell receptor وجود داشته باشد. بخش متغیر TCR اختصاصیت آنتی‌ژنی را ایجاد می‌کند، ولی گیرنده در غشای T cell ثابت است.

۰۷

T-helper cells

T-helper؛ TH1، TH2 و TH17

T-helperها بیش از ۷۵٪ کل T cellها را تشکیل می‌دهند و تنظیم‌کنندهٔ محوری بسیاری از عملکردهای ایمنی هستند. Naïve CD4⁺ T-helper می‌تواند بسته به محیط Cytokine به زیرگروه‌های مختلف تمایز یابد.

شکل ۳۵٫۸ — T-helper به‌عنوان تنظیم‌کنندهٔ مرکزی ایمنی؛ اثر بر B cell، Cytotoxic T cell و Macrophage.

زیرگروه	فاکتورهای القاکننده	مواد مهم تولیدی	اثر اصلی
TH1	IFN-γ، IL-12	IFN-γ، IL-2، TNF-α، GM-CSF	Macrophage activation و تحریک IgG
TH2	IL-4	IL-4، IL-5، IL-6، IL-10، IL-13	IgE، Mast cell و Eosinophil
TH17	TGF-β، IL-1، IL-6، IL-23	IL-17، IL-22	Recruitment نوتروفیل و Monocyte

IL-2رشد Cytotoxic T و Treg را به‌شدت تحریک می‌کند.

IL-4, IL-5, IL-6اثر مهم روی رشد B cell و تبدیل به Plasma cell دارند.

Macrophage activationفاگوسیتوز و ماندگاری Macrophage در محل التهاب افزایش می‌یابد.

Positive feedbackبعضی Lymphokineها، به‌ویژه IL-2، T-helperها را نیز بیشتر فعال می‌کنند.

۰۸

Cytotoxic, Treg & tolerance

Cytotoxic T، Treg، تحمل و Autoimmunity

Cytotoxic TCD8⁺؛ به سلول دارای آنتی‌ژن مناسب می‌چسبد، Perforin آزاد می‌کند و مواد سیتوتوکسیک را وارد سلول هدف می‌کند. سپس می‌تواند جدا شود و سلول‌های دیگری را بکشد.

Regulatory T cellپاسخ‌های ایمنی را مهار می‌کند و در جلوگیری از Autoimmunity اهمیت دارد؛ بااین‌حال در سرطان، مهار ایمنی ممکن است به نفع تومور باشد.

شکل ۳۵٫۹ — کشتن مستقیم سلول هدف توسط Cytotoxic T cell؛ اتصال، Perforin و آسیب کشنده.

تحمل نسبت به Self antigenها عمدتاً هنگام بلوغ T cell در تیموس و B cell در مغز استخوان ساخته می‌شود. Cloneهای شدیداً Self-reactive حذف می‌شوند؛ این فرایند Negative selection است. تیموس همچنین Treg می‌سازد که Self-reactivity باقی‌مانده را مهار می‌کنند.

شکست تحمل: منبع بیش از ۱۰۰ بیماری Autoimmune را ذکر می‌کند؛ نمونه‌ها شامل Rheumatic fever، بعضی Glomerulonephritisها، Myasthenia gravis، Multiple sclerosis و SLE هستند.

۰۹

Immunization

Immunization؛ واکسن کلاسیک، mRNA و Passive immunity

عامل کشته‌شدهActive immunityعامل دیگر بیماری‌زا نیست ولی آنتی‌ژن‌هایش حفظ شده‌اند.

ToxoidActive immunityسم از نظر Toxicity غیرفعال ولی از نظر Antigenicity حفظ می‌شود؛ منبع Tetanus و Botulism را مثال می‌زند.

Live attenuatedActive immunityعامل ضعیف‌شده، آنتی‌ژن‌های اصلی را حفظ می‌کند؛ منبع Smallpox، Yellow fever، Polio و Measles را مثال می‌زند.

شکل ۳۵٫۱۰ — واکسن mRNA؛ نانوذرهٔ لیپیدی mRNA را وارد APC می‌کند و سلول آنتی‌ژن را می‌سازد.

۱. LNPmRNA بزرگ و منفی است؛ نانوذرهٔ لیپیدی ورود آن به سلول را ممکن می‌کند.

۲. EndosomeLNP با غشا ادغام و محتوا وارد Endosome می‌شود.

۳. CytoplasmmRNA آزاد و توسط Ribosome ترجمه می‌شود.

۴. Antigenپروتئین ساخته‌شده B cell، Macrophage، Cytotoxic T و T-helper را فعال می‌کند.

Active immunityخود فرد پاسخ می‌سازد و Memory ایجاد می‌شود.

Passive immunityآنتی‌بادی یا T cell آماده منتقل می‌شود؛ حفاظت سریع ولی موقتی است. آنتی‌بادی‌های انتقال‌یافته حدود ۲ تا ۳ هفته باقی می‌مانند.

۱۰

Allergy

Allergy و Hypersensitivity؛ Delayed و IgE-mediated

آلرژی؛ تأخیریِ T-cell در برابر Atopy وابسته به IgE

Delayed-reaction allergy توسط T cellهای فعال ایجاد می‌شود، نه آنتی‌بادی. در Poison ivy پس از Sensitization، مواجههٔ بعدی طی حدود یک روز ورود T cellها و Macrophageها به بافت و آسیب موضعی ایجاد می‌کند.

در Atopy مقدار زیادی IgE ساخته می‌شود. IgE میل زیادی به اتصال به Mast cell و Basophil دارد؛ یک سلول می‌تواند تا حدود ۵۰۰٬۰۰۰ مولکول IgE را روی سطح خود نگه دارد. Cross-linking IgE با Allergen باعث آزادشدن Histamine، Protease، Leukotrieneها، Heparin و عوامل Chemotactic می‌شود.

واکنش	محل و مکانیسم غالب	پیامد
Anaphylaxis	واکنش گسترده Mast cell و Basophil	Vasodilation و Capillary leak شدید؛ Shock؛ Bronchospasm ممکن است کشنده باشد.
Urticaria	پوست؛ Histamine موضعی	Red flare و Hives
Hay fever	مخاط بینی	Vasodilation، Edema، ترشح و عطسه
Asthma	Bronchiole؛ Leukotrieneها مهم	Spasm عضلهٔ صاف راه هوایی؛ Antihistamine اثر محدودتری دارد.

در Anaphylaxis، منبع Epinephrine را برای مقابله با آثار شدید Histamine و Shock ذکر می‌کند.

۱۱

Sex differences

تفاوت‌های جنسی در پاسخ ایمنی

منبع توضیح می‌دهد که کروموزوم‌های جنسی و هورمون‌های Gonadal مانند Estrogen و Testosterone بر تعداد و عملکرد سلول‌های ایمنی اثر می‌گذارند. در بسیاری از مقایسه‌ها، پاسخ Innate و Adaptive در زنان قوی‌تر گزارش شده است.

Macrophage و Monocyteفعالیت و Phagocytosis بعضی جمعیت‌ها در زنان بیشتر است.

Interferonپس از برخی عفونت‌های ویروسی، تولید Interferon در سلول‌های ایمنی زنان بیشتر است.

Adaptive responseT-cell expansion و Humoral response قوی‌تر؛ پاسخ واکسن نیز عموماً بیشتر است.

هزینهٔ پاسخ قوی‌ترشیوع Autoimmunity در زنان بیشتر است.

≈۵٪جمعیت انسانی با بیماری Autoimmune طبق منبع

≈۸۰٪سهم زنان از مبتلایان Autoimmune در مثال منبع

≈۱۰ برابرشیوع بیشتر SLE در زنان

دو لبهپاک‌سازی بهتر Pathogen ولی Autoimmunity بیشتر

۱۲

Final review

مرور نهایی و نقشهٔ ذهنی

دو بازوHumoral = B cell؛ Cell-mediated = T cell.

Antigenicityمعمولاً وزن مولکولی ≥۸۰۰۰ و وجود Epitope.

B cellآنتی‌ژن سالم را می‌شناسد؛ Plasma cell آنتی‌بادی می‌سازد.

پاسخ اولیه≈۱ هفته تأخیر؛ ضعیف‌تر و کوتاه‌تر.

پاسخ ثانویهشروع در چند ساعت؛ قوی‌تر و طولانی‌تر.

IgG≈۷۵٪ آنتی‌بادی‌های طبیعی.

IgMدر پاسخ اولیه مهم؛ تا ۱۰ Binding site.

IgEAtopy، Mast cell و Basophil.

ComplementC3b Opsonization، C5a Chemotaxis، C5b6789 Lysis.

MHC Iارائه به Cytotoxic T.

MHC IIارائه به T-helper و Treg.

T-helper>۷۵٪ T cellها؛ تنظیم‌کنندهٔ مرکزی.

Negative selectionحذف Cloneهای Self-reactive.

Passive immunityسریع ولی آنتی‌بادی حدود ۲–۳ هفته باقی می‌ماند.

Delayed allergyT-cell mediated.

Atopic allergyIgE-mediated.

کلیدواژهٔ سؤال	پاسخ	چرا؟
آنتی‌ژن سالم	B cell	BCR مستقیماً آنتی‌ژن را می‌شناسد.
Peptide روی MHC	T cell	TCR به آنتی‌ژن ارائه‌شده پاسخ می‌دهد.
MHC I	Cytotoxic T	مسیر ارائه به T cell کشنده است.
MHC II	T-helper و Treg	مسیر ارائه به سلول‌های تنظیمی و Helper است.
C3b	Opsonization	فاگوسیتوز را بسیار تقویت می‌کند.
C5a	Chemotaxis	سلول‌های التهابی را جذب می‌کند.
C5b6789	Membrane attack complex	در غشا منفذ ایجاد می‌کند.
TH2	IgE و Eosinophil	پاسخ Allergy-oriented.
Poison ivy	Delayed T-cell reaction	واسطهٔ اصلی Activated T cell است.
Anaphylaxis	IgE + Mast cell	Mediator release سیستمیک رخ می‌دهد.

نقشهٔ ذهنی فصل ۳۵

جمع‌بندی یک‌خطی فصل

ایمنی تطبیقی با انتخاب کلون‌های اختصاصی B و T ساخته می‌شود؛ B cell با تولید آنتی‌بادی و Complement بیشتر علیه عوامل خارج‌سلولی عمل می‌کند، T cell با MHC و زیرگروه‌های Helper، Cytotoxic و Regulatory پاسخ سلولی را هدایت می‌کند، Memory پایهٔ پاسخ ثانویه و واکسیناسیون است، Tolerance مانع خودایمنی می‌شود و شکست تنظیم یا غلبهٔ IgE و T cell می‌تواند به Allergy و Hypersensitivity بینجامد.