فهرست فصل
اهمیت زیستپزشکی
اسیدهای چرب در میتوکندریها اکسید و به استیلکوآ تجزیه میشوند؛ فرایندی که مقدار زیادی انرژی تولید میکند. هنگامی که این مسیر با سرعت بالایی انجام شود، کبد سه ترکیب استواستات، دی-۳-هیدروکسیبوتیرات و استون را تولید میکند که در مجموع اجسام کتونی نامیده میشوند. استواستات و دی-۳-هیدروکسیبوتیرات در متابولیسم طبیعی بهعنوان سوخت در بافتهای خارجکبدی مصرف میشوند، اما تولید بیشازحد اجسام کتونی موجب کتوز میشود.
افزایش اکسیداسیون اسیدهای چرب و در نتیجه کتوز، از ویژگیهای گرسنگی و دیابت شیرین است. چون اجسام کتونی ماهیت اسیدی دارند، تولید طولانیمدت و بیشازحد آنها، مانند آنچه در دیابت رخ میدهد، باعث کتواسیدوز میشود که میتواند تهدیدکننده حیات باشد. از آنجا که گلوکونئوژنز به اکسیداسیون اسیدهای چرب وابسته است، هرگونه اختلال در این فرایند به هیپوگلیسمی منجر میشود. این وضعیت در انواع کمبود کارنیتین، کمبود آنزیمهای ضروری اکسیداسیون اسیدهای چرب ــ مانند کارنیتین پالمیتوئیلترانسفراز ــ یا مهار اکسیداسیون اسیدهای چرب بهوسیله سمومی مانند هیپوگلیسین رخ میدهد.
اهداف فصل
پس از مطالعه این فصل باید بتوانید:
- فرایندهای انتقال اسیدهای چرب در خون، فعالشدن آنها و انتقالشان به ماتریکس میتوکندری برای تجزیه و تولید انرژی را توضیح دهید.
- مسیر بتااکسیداسیون را که طی آن اسیدهای چرب به استیلکوآ متابولیزه میشوند ترسیم کنید و توضیح دهید این مسیر چگونه مقدار زیادی ATP تولید میکند.
- سه ترکیب موسوم به اجسام کتونی را شناسایی و واکنشهای تشکیل آنها را در میتوکندریهای کبد شرح دهید.
- اهمیت اجسام کتونی را بهعنوان سوخت بافتهای خارجکبدی بشناسید و شرایطی را بیان کنید که ساخت و مصرف آنها را تقویت میکند.
- سه مرحله از متابولیسم اسیدهای چرب را که کتوژنز در آنها تنظیم میشود مشخص کنید.
- توضیح دهید تولید بیشازحد اجسام کتونی چگونه به کتوز و در صورت تداوم به کتواسیدوز منجر میشود و وضعیتهای پاتولوژیک همراه آن را بشناسید.
- نمونههایی از بیماریهای مرتبط با اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب را نام ببرید.
اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتوکندری انجام میشود
اگرچه استیلکوآ هم محصول نهایی کاتابولیسم اسیدهای چرب و هم سوبسترای آغازین سنتز اسیدهای چرب است، تجزیه اسیدهای چرب صرفاً مسیر معکوس بیوسنتز آنها نیست؛ بلکه فرایندی کاملاً جداگانه است که در بخش متفاوتی از سلول انجام میشود. جدابودن اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتوکندری از بیوسنتز آنها در سیتوزول، امکان میدهد هر فرایند بهطور مستقل تنظیم و با نیازهای بافت هماهنگ شود. در هر مرحله اکسیداسیون اسیدهای چرب، مشتقات آسیلکوآ شرکت دارند، واکنش بهوسیله آنزیمی جداگانه کاتالیز میشود، NAD+ و FAD بهعنوان کوآنزیم به کار میروند و ATP تولید میشود. این فرایند هوازی است و به حضور اکسیژن نیاز دارد.
اسیدهای چرب در خون بهصورت اسیدهای چرب آزاد حمل میشوند
اسیدهای چرب آزاد یا FFA ــ که اسیدهای چرب استریفیهنشده UFA یا غیراستریفیه NEFA نیز نامیده میشوند ــ اسیدهای چربی هستند که در حالت استریفیهنشده قرار دارند. در پلاسما، اسیدهای چرب آزاد بلندزنجیر به آلبومین متصلاند و درون سلول به پروتئین متصلشونده به اسید چرب اتصال دارند؛ بنابراین در واقع هیچگاه کاملاً «آزاد» نیستند. اسیدهای چرب کوتاهزنجیر در آب محلولترند و بهصورت اسید یونیزهنشده یا آنیون اسید چرب وجود دارند.
اسیدهای چرب پیش از کاتابولیسم فعال میشوند
اسیدهای چرب پیش از آنکه کاتابولیزه شوند باید به یک حدواسط فعال تبدیل شوند. این تنها مرحله از تجزیه کامل اسید چرب است که به انرژی ATP نیاز دارد. در حضور ATP و کوآنزیم A، آنزیم آسیلکوآ سنتتاز یا تیوکیناز، تبدیل یک اسید چرب آزاد به «اسید چرب آزاد فعال» یا آسیلکوآ را کاتالیز میکند. در این واکنش یک پیوند فسفات پرانرژی مصرف و AMP و PPi تشکیل میشود. سپس PPi بهوسیله پیروفسفاتاز معدنی هیدرولیز میشود و یک پیوند فسفات پرانرژی دیگر نیز از دست میرود؛ در نتیجه واکنش کلی تا پایان پیش میرود. آسیلکوآ سنتتازها در غشای خارجی میتوکندری و نیز در شبکه آندوپلاسمی و پراکسیزومها وجود دارند.
اسیدهای چرب بلندزنجیر بهصورت مشتقات کارنیتین از غشای داخلی میتوکندری عبور میکنند
کارنیتین ترکیبی است که در سراسر بدن توزیع شده و بهویژه در عضله فراوان است. آسیلکوآها میتوانند وارد فضای بینغشایی شوند، اما برای عبور از غشای داخلی میتوکندری و رسیدن به ماتریکس ــ محل تجزیه اسیدهای چرب ــ به کارنیتین نیاز دارند. کارنیتین پالمیتوئیلترانسفراز-I که در غشای خارجی میتوکندری قرار دارد، گروه آسیل بلندزنجیر را از کوآ به کارنیتین منتقل میکند و با تشکیل آسیلکارنیتین، کوآ را آزاد میسازد.
سپس آنزیم دوم، یعنی کارنیتین–آسیلکارنیتین ترانسلوکاز که در غشای داخلی میتوکندری قرار دارد، به آسیلکارنیتین متصل میشود و آن را در مبادله با کارنیتین آزاد از غشا عبور میدهد. در پایان، گروه آسیل دوباره به کوآ منتقل میشود تا آسیلکوآ تشکیل و کارنیتین آزاد شود. این واکنش بهوسیله کارنیتین پالمیتوئیلترانسفراز-II کاتالیز میشود که در سطح داخلی غشای داخلی قرار دارد.
بتااکسیداسیون با جداشدن پیاپی واحدهای استیلکوآ انجام میشود
در مسیر اکسیداسیون اسیدهای چرب، هر بار دو اتم کربن از انتهای کربوکسیلی مولکول آسیلکوآ جدا میشود. زنجیره میان کربنهای آلفا یا کربن ۲ و بتا یا کربن ۳ شکسته میشود؛ ازاینرو این فرایند بتااکسیداسیون نام دارد. واحدهای دوکربنه حاصل، استیلکوآ هستند؛ بنابراین پالمیتوئیلکوآی ۱۶ کربنه، هشت مولکول استیلکوآ تولید میکند.
چرخه بتااکسیداسیون FADH2 و NADH تولید میکند
چندین آنزیم موجود در ماتریکس یا غشای داخلی میتوکندری، اکسیداسیون آسیلکوآ به استیلکوآ را از راه مسیر بتااکسیداسیون کاتالیز میکنند. این سامانه بهصورت چرخهای عمل میکند و اسیدهای چرب بلندزنجیر را به استیلکوآ تجزیه میکند. در این فرایند، مقدار زیادی از معادلهای احیاکننده FADH2 و NADH تولید میشود که برای ساخت ATP از راه فسفریلاسیون اکسیداتیو به کار میروند.
پس از فعالشدن اسید چرب آزاد و انتقال آن به ماتریکس میتوکندری، دو اتم هیدروژن از کربنهای ۲ یا آلفا و ۳ یا بتا برداشته میشود. این واکنش بهوسیله آسیلکوآ دهیدروژناز کاتالیز میشود و به فلاوین آدنین دینوکلئوتید یا FAD نیاز دارد؛ محصول آن دلتا-۲-ترانس-انوئیلکوآ و FADH2 است. سپس با افزودن آب به پیوند دوگانه، ۳-هیدروکسیآسیلکوآ تشکیل میشود؛ واکنشی که دلتا-۲-انوئیلکوآ هیدراتاز آن را کاتالیز میکند.
در مرحله بعد، ال-۳-هیدروکسیآسیلکوآ دهیدروژناز با استفاده از NAD+ دهیدروژناسیون دیگری انجام میدهد و ترکیب متناظر ۳-کتوآسیلکوآ را میسازد. سرانجام، ۳-کتوآسیلکوآ بهوسیله تیولاز یا ۳-کتوآسیلکوآ تیولاز در موقعیت ۲ و ۳ شکافته میشود و استیلکوآ و یک آسیلکوآی جدید که دو کربن از مولکول اولیه کوتاهتر است تشکیل میشوند. آسیلکوآی کوتاهتر دوباره از واکنش دوم وارد مسیر میشود.
به این ترتیب، یک اسید چرب بلندزنجیر با تعداد زوج اتمهای کربن میتواند بهطور کامل به واحدهای دوکربنه استیلکوآ تجزیه شود. برای مثال، اسید چرب ۱۶ کربنه پالمیتات پس از هفت چرخه به هشت مولکول استیلکوآ تبدیل میشود. از آنجا که استیلکوآ در چرخه اسید سیتریک ــ که آن نیز در میتوکندری قرار دارد ــ به دیاکسیدکربن و آب اکسید میشود، اکسیداسیون کامل اسیدهای چرب تحقق مییابد.
اسیدهای چرب با تعداد فرد اتمهای کربن نیز از همین مسیر اکسید میشوند و تا زمانی استیلکوآ تولید میکنند که یک باقیمانده سهکربنه، یعنی پروپیونیلکوآ، باقی بماند. این ترکیب به سوکسینیلکوآ، یکی از حدواسطهای چرخه اسید سیتریک، تبدیل میشود. بنابراین باقیمانده پروپیونیل حاصل از اسید چرب فردزنجیر تنها بخشی از اسید چرب است که خاصیت گلوکوژنیک دارد.
اکسیداسیون اسیدهای چرب مقدار زیادی ATP تولید میکند
هر چرخه بتااکسیداسیون یک مولکول FADH2 و یک مولکول NADH تولید میکند. تجزیه یک مول از اسید چرب ۱۶ کربنه پالمیتات به هفت چرخه نیاز دارد و هشت مول استیلکوآ تولید میکند. اکسیداسیون معادلهای احیاکننده در زنجیره تنفسی به ساخت ۲۸ مول ATP میانجامد و اکسیداسیون استیلکوآ در چرخه اسید سیتریک ۸۰ مول ATP تولید میکند.
بنابراین تجزیه یک مول پالمیتات در مجموع ۱۰۸ مول ATP تولید میکند. بااینحال، در مرحله فعالسازی آغازین دو پیوند فسفات پرانرژی مصرف میشود؛ پس سود خالص برابر با ۱۰۶ مول ATP بهازای هر مول پالمیتات است. این مقدار با ۳۲۳۳ کیلوژول انرژی برابری میکند و ۳۳ درصد انرژی آزاد حاصل از احتراق اسید پالمیتیک را تشکیل میدهد.
| مرحله | محصول | مقدار محصول تشکیلشده بهازای هر مول پالمیتات | ATP تشکیلشده بهازای هر مول محصول | کل ATP تشکیلشده بهازای هر مول پالمیتات | ATP مصرفشده بهازای هر مول پالمیتات |
|---|---|---|---|---|---|
| فعالسازی | — | — | — | — | ۲ |
| بتااکسیداسیون | FADH2 | ۷ | ۱٫۵ | ۱۰٫۵ | — |
| بتااکسیداسیون | NADH | ۷ | ۲٫۵ | ۱۷٫۵ | — |
| چرخه اسید سیتریک | استیلکوآ | ۸ | ۱۰ | ۸۰ | — |
| کل ATP تشکیلشده بهازای هر مول پالمیتات | ۱۰۸ | — | |||
| کل ATP مصرفشده بهازای هر مول پالمیتات | ۲ | ||||
اکسیداسیون یک مول پالمیتات ۱۰۶ مول ATP خالص تولید میکند: ۱۰۸ مول تشکیل میشود و ۲ مول در مرحله فعالسازی مصرف میشود.
اکسیداسیون در پراکسیزومها و اسیدهای چرب غیراشباع
پراکسیزومها اسیدهای چرب بسیار بلندزنجیر را اکسید میکنند
شکل تغییریافتهای از بتااکسیداسیون در پراکسیزومها وجود دارد که اسیدهای چرب بسیار بلندزنجیر، مانند اسیدهای چرب ۲۰ و ۲۲ کربنه، را تجزیه میکند. در این فرایند استیلکوآ و پراکسید هیدروژن تشکیل میشوند. پراکسید هیدروژن بهوسیله کاتالاز تجزیه میشود، اما در این مسیر ATP تولید نمیشود. آنزیمهای پراکسیزومی با رژیمهای پرچرب و در بعضی گونهها با داروهای کاهنده چربی خون مانند کلوفیبرات القا میشوند.
اکسیداسیون اسیدهای چرب غیراشباع از مسیر اصلاحشده بتااکسیداسیون انجام میشود
استرهای کوآی اسیدهای چرب غیراشباع بهوسیله همان آنزیمهای معمول بتااکسیداسیون تجزیه میشوند تا زمانی که یک پیوند دوگانه سیس در موقعیت دلتا-۳ یا دلتا-۴ قرار گیرد. ترکیب دلتا-۳-سیس به حدواسط متناظر دلتا-۲-ترانس-کوآ در مسیر بتااکسیداسیون ایزومریزه میشود و سپس آبگیری و اکسیداسیون ادامه مییابد. دلتا-۴-سیس-آسیلکوآ ابتدا به دلتا-۳-ترانس-انوئیلکوآ احیا و سپس ایزومریزه میشود تا ترکیب دلتا-۲-ترانس تشکیل شود؛ به این ترتیب بتااکسیداسیون تا پایان ادامه پیدا میکند.
کتوژنز هنگام بالا بودن سرعت اکسیداسیون اسیدهای چرب در کبد رخ میدهد
در شرایط متابولیکی همراه با سرعت بالای اکسیداسیون اسیدهای چرب، کبد مقدار قابلتوجهی استواستات و دی-۳-هیدروکسیبوتیرات ــ که ۳-هیدروکسیبوتیرات یا بتا-هیدروکسیبوتیرات نیز نامیده میشود ــ تولید میکند. استواستات بهطور پیوسته و خودبهخودی دکربوکسیله میشود و استون میسازد. این سه ماده در مجموع اجسام کتونی نام دارند و گاهی «اجسام استونی» نیز خوانده میشوند. استفاده از اصطلاح «کتونها» برای آنها نادرست است، زیرا ترکیبات کتونی دیگری مانند پیرووات و فروکتوز نیز در خون وجود دارند که جسم کتونی محسوب نمیشوند.
استواستات و ۳-هیدروکسیبوتیرات بهوسیله آنزیم میتوکندریایی دی-۳-هیدروکسیبوتیرات دهیدروژناز به یکدیگر تبدیل میشوند. تعادل این واکنش را نسبت NAD+ به NADH در میتوکندری، یعنی وضعیت اکسایشـکاهش، کنترل میکند. غلظت کل اجسام کتونی در خون پستانداران تغذیهشده معمولاً از ۰٫۲ میلیمول بر لیتر بیشتر نمیشود.
بااینحال، در نشخوارکنندگان، ۳-هیدروکسیبوتیرات بهطور مداوم در دیواره شکمبه از اسید بوتیریک ــ یکی از محصولات تخمیر شکمبهای ــ تشکیل میشود. در غیرنشخوارکنندگان، ظاهراً کبد تنها اندامی است که مقدار قابلتوجهی جسم کتونی وارد خون میکند. بافتهای خارجکبدی استواستات و ۳-هیدروکسیبوتیرات را بهعنوان سوبسترای تنفسی مصرف میکنند. استون محصول دفعی فرّاری است که میتواند از راه ریهها دفع شود. چون کبد اجسام کتونی را فعالانه میسازد اما مقدار کمی از آنها را مصرف میکند، درحالیکه بافتهای خارجکبدی آنها را مصرف میکنند ولی نمیسازند، جریان خالص این ترکیبات از کبد به بافتهای خارجکبدی است.
استواستیلکوآ سوبسترای کتوژنز است
آنزیمهای مسئول تشکیل اجسام کتونی عمدتاً با میتوکندریها ارتباط دارند. استواستیلکوآ هنگامی تشکیل میشود که دو مولکول استیلکوآ حاصل از تجزیه اسیدهای چرب، در واکنش معکوس تیولاز با یکدیگر متراکم شوند. این ترکیب همچنین میتواند مستقیماً از چهار کربن انتهایی یک اسید چرب در جریان بتااکسیداسیون ایجاد شود.
تراکم استواستیلکوآ با یک مولکول دیگر استیلکوآ بهوسیله ۳-هیدروکسی-۳-متیلگلوتاریلکوآ سنتاز یا HMG-CoA سنتاز، HMG-CoA را تشکیل میدهد. سپس HMG-CoA لیاز یک مولکول استیلکوآ را از HMG-CoA جدا میکند و استواستات آزاد بر جای میگذارد. برای انجام کتوژنز، هر دو آنزیم باید در میتوکندری حضور داشته باشند.
در پستانداران، اجسام کتونی فقط در کبد و اپیتلیوم شکمبه ساخته میشوند. ۳-هیدروکسیبوتیرات از استواستات تشکیل میشود و از نظر کمی، جسم کتونی غالب در خون و ادرار هنگام کتوز است.
اجسام کتونی بهعنوان سوخت بافتهای خارجکبدی مصرف میشوند
اگرچه در کبد یک سازوکار آنزیمی فعال، استواستات را از استواستیلکوآ تولید میکند، استواستات پس از تشکیل فقط در سیتوزول و با اتصال مستقیم به کوآ دوباره فعال میشود؛ جایی که در مسیری متفاوت و بسیار کمفعالتر، بهعنوان پیشساز سنتز کلسترول به کار میرود. این موضوع تولید خالص اجسام کتونی بهوسیله کبد را توضیح میدهد.
در بافتهای خارجکبدی، استواستات بهوسیله سوکسینیلکوآ–استواستات–کوآ ترانسفراز به استواستیلکوآ فعال میشود. در این واکنش، کوآ از سوکسینیلکوآ منتقل و استواستیلکوآ تشکیل میشود. سپس با افزودن یک مولکول کوآ، استواستیلکوآ بهوسیله تیولاز شکافته میشود و دو مولکول استیلکوآ میسازد که در چرخه اسید سیتریک اکسید میشوند.
۳-هیدروکسیبوتیرات با معکوسشدن واکنشی که در کبد آن را تشکیل داده است به استواستات تبدیل میشود و در این فرایند یک NADH تولید میکند. بنابراین یک مول استواستات یا ۳-هیدروکسیبوتیرات بهترتیب ۱۹ یا ۲۱٫۵ مول ATP تولید میکند. اگر غلظت اجسام کتونی خون به حدود ۱۲ میلیمول بر لیتر برسد، دستگاه اکسیداتیو اشباع میشود و در این مرحله بخش بزرگی از مصرف اکسیژن ممکن است ناشی از اکسیداسیون اجسام کتونی باشد.
در کتونمی متوسط، دفع اجسام کتونی از راه ادرار تنها چند درصد از کل تولید و مصرف آنها را تشکیل میدهد. از آنجا که اثرهایی شبیه آستانه کلیوی وجود دارند ــ هرچند آستانه واقعی نیستند ــ و میان گونهها و افراد متفاوتاند، اندازهگیری کتونمی و نه کتونوری، روش ترجیحی برای ارزیابی شدت کتوز است.
کتوژنز در سه مرحله حیاتی تنظیم میشود
کتوز در بدن رخ نمیدهد مگر آنکه غلظت اسیدهای چرب آزاد در گردش خون که از لیپولیز تریآسیلگلیسرول در بافت چربی به دست میآیند افزایش یابد. اسیدهای چرب آزاد پیشساز اجسام کتونی در کبدند. کبد هم در حالت تغذیهشده و هم در ناشتایی، حدود ۳۰ درصد اسیدهای چرب آزادی را که از آن عبور میکنند برداشت میکند؛ بنابراین در غلظتهای بالا، شار ورود این مواد به کبد بسیار زیاد است. ازاینرو عواملی که آزادسازی اسیدهای چرب آزاد از بافت چربی را تنظیم میکنند، در کنترل کتوژنز اهمیت دارند.
پس از برداشت توسط کبد، اسیدهای چرب آزاد یا به دیاکسیدکربن و اجسام کتونی اکسید میشوند، یا به تریآسیلگلیسرول و فسفولیپیدها، یعنی آسیلگلیسرولها، استریفیه میشوند. ورود اسیدهای چرب به مسیر اکسیداتیو بهوسیله کارنیتین پالمیتوئیلترانسفراز-I یا CPT-I تنظیم میشود و بخش باقیمانده اسید چرب برداشتشده استریفیه میشود.
فعالیت CPT-I در حالت تغذیهشده پایین است و اکسیداسیون اسیدهای چرب را کاهش میدهد، اما در گرسنگی بالا میرود و اجازه میدهد اکسیداسیون اسیدهای چرب افزایش یابد. مالونیلکوآ، نخستین حدواسط بیوسنتز اسیدهای چرب، مهارکنندهای قوی برای CPT-I است.
بنابراین در حالت تغذیهشده، اسیدهای چرب آزاد با غلظت پایین وارد سلول کبدی میشوند، تقریباً همگی به آسیلگلیسرولها استریفیه و سپس در قالب لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم یا VLDL از کبد خارج میشوند. با آغاز گرسنگی و افزایش غلظت اسیدهای چرب آزاد، استیلکوآ کربوکسیلاز مستقیماً بهوسیله آسیلکوآ مهار میشود و غلظت مالونیلکوآ کاهش مییابد. در نتیجه مهار CPT-I برداشته میشود و آسیلکوآ بیشتری وارد بتااکسیداسیون میشود. کاهش نسبت انسولین به گلوکاگون در گرسنگی این رویدادها را تقویت میکند. بنابراین بتااکسیداسیون اسیدهای چرب آزاد از طریق دروازه CPT-I به میتوکندری کنترل میشود و بخش اکسیدنشده اسیدهای چرب آزاد برداشتشده، استریفیه خواهد شد.
استیلکوآی حاصل از بتااکسیداسیون یا در چرخه اسید سیتریک اکسید میشود، یا از راه استواستیلکوآ وارد مسیر کتوژنز میشود و اجسام کتونی میسازد. با افزایش غلظت سرمی اسیدهای چرب آزاد، سهم بیشتری از استیلکوآی حاصل از تجزیه آنها به اجسام کتونی تبدیل میشود و سهم کمتری در چرخه اسید سیتریک به دیاکسیدکربن اکسید میشود.
تقسیم استیلکوآ میان مسیر کتوژنیک و مسیر اکسیداسیون به دیاکسیدکربن بهگونهای تنظیم میشود که با تغییر غلظت اسیدهای چرب آزاد سرم، کل انرژی آزاد ذخیرهشده در ATP حاصل از اکسیداسیون آنها ثابت بماند. اکسیداسیون کامل یک مول پالمیتات از راه بتااکسیداسیون و چرخه اسید سیتریک، ۱۰۶ مول ATP خالص تولید میکند؛ درحالیکه اگر استواستات محصول نهایی باشد فقط ۲۶ مول ATP و اگر ۳-هیدروکسیبوتیرات محصول نهایی باشد فقط ۱۶ مول ATP تولید میشود. بنابراین میتوان کتوژنز را سازوکاری دانست که به کبد اجازه میدهد در محدودیتهای یک سامانه فسفریلاسیون اکسیداتیو با اتصال محکم، مقادیر فزایندهای از اسیدهای چرب را اکسید کند.
کاهش غلظت اگزالواستات، بهویژه در میتوکندری، میتواند توان چرخه اسید سیتریک برای متابولیزهکردن استیلکوآ را مختل کند و اکسیداسیون اسیدهای چرب را بهسوی کتوژنز سوق دهد. این کاهش ممکن است بهدلیل افزایش نسبت NADH به NAD+ رخ دهد؛ زیرا افزایش بتااکسیداسیون تعادل میان اگزالواستات و مالات را بهگونهای تغییر میدهد که غلظت اگزالواستات کاهش یابد. همچنین هنگام پایینبودن گلوکز خون و افزایش گلوکونئوژنز، اگزالواستات بیشتر مصرف میشود.
فعالشدن پیرووات کربوکسیلاز بهوسیله استیلکوآ ــ آنزیمی که تبدیل پیرووات به اگزالواستات را کاتالیز میکند ــ تا حدی این مشکل را کاهش میدهد؛ اما در وضعیتهایی مانند گرسنگی و دیابت شیرین درماننشده، اجسام کتونی بیشازحد تولید میشوند و کتوز ایجاد میکنند.
جنبههای بالینی
اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب بیماریهایی ایجاد میکند که اغلب با هیپوگلیسمی همراهاند
کمبود کارنیتین بهویژه در نوزادان یا شیرخواران نارس رخ میدهد و ممکن است ناشی از بیوسنتز ناکافی یا دفع کلیوی باشد. در همودیالیز نیز کارنیتین از دست میرود. علائم کمبود شامل هیپوگلیسمی در نتیجه اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب و تجمع لیپید همراه با ضعف عضلانی است. درمان با مکمل خوراکی کارنیتین انجام میشود.
کمبود ارثی CPT-I فقط کبد را درگیر میکند و با کاهش اکسیداسیون اسیدهای چرب و کتوژنز، موجب هیپوگلیسمی میشود. کمبود CPT-II عمدتاً عضله اسکلتی و در موارد شدید کبد را درگیر میکند. داروهای سولفونیلاوره مانند گلیبوراید یا گلیبنکلامید و تولبوتامید که در درمان دیابت شیرین نوع ۲ به کار میروند، با مهار CPT-I اکسیداسیون اسیدهای چرب و در نتیجه هایپرگلیسمی را کاهش میدهند.
نقصهای ارثی آنزیمهای بتااکسیداسیون و کتوژنز نیز به هیپوگلیسمی غیرکتوتیک، کما و کبد چرب منجر میشوند. نقص در ۳-هیدروکسیآسیلکوآ دهیدروژناز بلندزنجیر و کوتاهزنجیر شناسایی شده است؛ کمبود نوع بلندزنجیر ممکن است یکی از علل کبد چرب حاد بارداری باشد. کمبود ۳-کتوآسیلکوآ تیولاز و HMG-CoA لیاز همچنین تجزیه لوسین، یک اسیدآمینه کتوژنیک، را مختل میکند.
دیکربوکسیلیک اسیدوری با دفع اسیدهای امگا-دیکربوکسیلیک ۶ تا ۱۰ کربنه و هیپوگلیسمی غیرکتوتیک مشخص میشود و علت آن کمبود آسیلکوآ دهیدروژناز زنجیر متوسط میتوکندریایی است.
بیماری رفزوم اختلال عصبی نادری است که در آن اسید فیتانیک تجمع مییابد. این اسید در محصولات لبنی و چربی و گوشت نشخوارکنندگان وجود دارد. تصور میشود اسید فیتانیک بر عملکرد غشا، پرنیلاسیون پروتئینها و بیان ژن اثرهای پاتولوژیک داشته باشد.
سندرم زلوگر یا سندرم مغزیـکبدیـکلیوی در افرادی رخ میدهد که بهطور ارثی و نادر، در همه بافتها فاقد پراکسیزوماند. در بافت مغز این بیماران اسیدهای پلیانوییک ۲۶ تا ۳۸ کربنه تجمع مییابد و از دست رفتن عمومی عملکردهای پراکسیزومی نیز دیده میشود. بیماری علائم عصبی شدید ایجاد میکند و بیشتر بیماران در سال نخست زندگی جان میبازند.
کتواسیدوز در نتیجه کتوز طولانیمدت ایجاد میشود
وجود مقادیر بیشتر از حد طبیعی اجسام کتونی در خون یا ادرار بهترتیب کتونمی یا هایپرکتونمی و کتونوری نامیده میشود. وضعیت کلی کتوز نام دارد. شکل پایه کتوز در گرسنگی رخ میدهد و شامل کاهش کربوهیدرات در دسترس همراه با آزادسازی اسیدهای چرب آزاد است. تشدید این الگوی عمومی متابولیسم، وضعیتهای پاتولوژیک موجود در دیابت شیرین ــ بهویژه دیابت نوع ۲ که در کشورهای غربی رو به افزایش است ــ بیماری برههای دوقلو و کتوز گاوهای شیرده را ایجاد میکند. شکلهای غیرپاتولوژیک کتوز در رژیمهای پرچرب و پس از ورزش شدید در حالت پس از جذب دیده میشوند.
اسید استواستیک و اسید ۳-هیدروکسیبوتیریک هر دو اسیدهایی با قدرت متوسطاند و هنگام حضور در خون یا بافتهای دیگر با سامانههای بافری خنثی میشوند. بااینحال، دفع پیوسته و زیاد آنها ذخیره قلیایی را بهتدریج کاهش میدهد و کتواسیدوز ایجاد میکند. این وضعیت در دیابت شیرین کنترلنشده میتواند کشنده باشد.
خلاصه
- اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتوکندری با فرایندی به نام بتااکسیداسیون، واحدهای استیلکوآ را بهطور پیاپی از زنجیرههای آسیل چرب جدا و مقدار زیادی ATP تولید میکند. استیلکوآ در چرخه اسید سیتریک اکسید میشود و ATP بیشتری میسازد.
- اجسام کتونی شامل استواستات، ۳-هیدروکسیبوتیرات و استوناند و هنگامی که سرعت اکسیداسیون اسیدهای چرب بالا باشد در میتوکندریهای کبدی تشکیل میشوند. مسیر کتوژنز شامل ساخت و تجزیه HMG-CoA بهوسیله دو آنزیم کلیدی HMG-CoA سنتاز و HMG-CoA لیاز است.
- اجسام کتونی سوختهای مهمی برای بافتهای خارجکبدی هستند.
- کتوژنز در سه مرحله حیاتی تنظیم میشود: کنترل آزادسازی اسیدهای چرب آزاد از بافت چربی؛ فعالیت CPT-I در کبد که نسبت اسیدهای چرب اکسیدشده به استریفیهشده را تعیین میکند؛ و تقسیم استیلکوآ میان مسیر کتوژنز و چرخه اسید سیتریک.
- بیماریهای همراه با اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب به هیپوگلیسمی، نفوذ چربی در اندامها و هیپوکتونمی منجر میشوند.
- کتوز در گرسنگی خفیف، اما در دیابت شیرین و کتوز نشخوارکنندگان شدید است.