متابولیسم آسیل‌گلیسرول‌ها و اسفنگولیپید‌ها

آغاز کاتابولیسم TAG

هیدرولیز TAG و سرنوشت گلیسرول و FFA

TAG فراوان‌ترین لیپید ذخیره‌ای بدن و مهم‌ترین لیپید موجود در بسیاری از غذاهاست. برای ورود به مسیرهای تولید انرژی، ابتدا باید توسط لیپاز‌ها به FFA و گلیسرول هیدرولیز شود. بخش عمده لیپولیز ذخایر بدن در بافت چربی رخ می‌دهد و FFA حاصل به خون آزاد می‌شود.

تری‌آسیل‌گلیسرول + 3 H_{2} O \to گلیسرول + 3 اسیدهای چرب آزاد

واکنش کلی لیپولیز؛ در عمل هیدرولیز به‌صورت مرحله‌ای از TAG به DAG، سپس MAG و در نهایت گلیسرول انجام می‌شود.

محصول لیپولیز	نحوه حمل یا مصرف
FFA	در پلاسما به آلبومین متصل می‌شود و به کبد، قلب، کلیه، عضله، ریه، بیضه و بافت چربی می‌رسد؛ سپس اکسید یا دوباره استریفیه می‌شود.
گلیسرول	به بافت‌های دارای گلیسرول کیناز می‌رود و به گلیسرول-۳-فسفات تبدیل می‌شود.
مغز	FFA زنجیره‌بلند را به‌راحتی از خون دریافت نمی‌کند و در حالت معمول مصرف‌کننده مهم آن‌ها نیست.

گلیسرول + ATP \to sn-گلیسرول-۳-فسفات + ADP

واکنش گلیسرول کیناز؛ فعالیت قابل‌توجه در کبد، کلیه، روده، بافت چربی قهوه‌ای و غده پستانی شیرده.

بافت	گلیسرول کیناز	پیامد
کبد و کلیه	فعالیت بالا	گلیسرول می‌تواند وارد گلیکولیز، گلوکونئوژنز یا سنتز TAG شود.
بافت چربی سفید و عضله	کم یا ناچیز	گلیسرول-۳-فسفات عمدتاً از DHAP ساخته می‌شود، نه از گلیسرول آزاد.
غده پستانی شیرده	فعالیت قابل‌توجه	برای ساخت چربی شیر اهمیت دارد.

دام امتحانی

بافت چربی FFA را آزاد می‌کند، اما گلیسرول آزاد را به‌خوبی دوباره مصرف نمی‌کند؛ زیرا گلیسرول کیناز کمی دارد. بنابراین گلیسرول بیشتر به کبد می‌رود.

اتصال کربوهیدرات و چربی

DHAP از گلیکولیز می‌تواند به گلیسرول-۳-فسفات تبدیل شود. به همین دلیل دسترسی به گلوکز برای استریفیکاسیون اسیدهای چرب در بافت چربی اهمیت دارد.

ساخت اسکلت گلیسرول

گلیسرول-۳-فسفات و سنتز TAG

نمای کلی سنتز آسیل‌گلیسرول‌ها — گلیسرول-۳-فسفات و DHAP نقطه اتصال متابولیسم کربوهیدرات به سنتز TAG و فسفوگلیسرول‌ها هستند.

دی‌هیدروکسی‌استون فسفات + NADH + H^{+} ⇌ گلیسرول-۳-فسفات + {NAD}^{+}

واکنش گلیسرول-۳-فسفات دهیدروژناز؛ مسیر اصلی تولید اسکلت گلیسرول در بافت چربی.

سنتز TAG و فسفولیپید‌ها — فسفاتیدات نقطه شاخه‌ای مرکزی برای ساخت TAG، فسفاتیدیل‌کولین، فسفاتیدیل‌اتانول‌آمین، فسفاتیدیل‌اینوزیتول و کاردیولیپین است.

گلیسرول-۳-فسفات + آسیل‌کوآ \to 1-آسیل‌گلیسرول-۳-فسفات + CoA-SH

1-آسیل‌گلیسرول-۳-فسفات + آسیل‌کوآ \to فسفاتیدات + CoA-SH

دو آسیلاسیون متوالی توسط گلیسرول-۳-فسفات آسیل‌ترانسفراز و 1-آسیل‌گلیسرول-۳-فسفات آسیل‌ترانسفراز انجام می‌شوند.

واسطه	ساختمان	اهمیت
لیزوفسفاتیدات	گلیسرول-۳-فسفات با یک آسیل	واسطه نخستین آسیلاسیون
فسفاتیدات	1,2-دی‌آسیل‌گلیسرول فسفات	نقطه شاخه‌ای مشترک سنتز TAG و بسیاری از فسفولیپید‌ها
DAG	فسفاتیدات بدون فسفات	پیش‌ساز TAG، PC و PE؛ همچنین پیام‌رسان دوم
TAG	DAG با آسیل سوم	شکل اصلی ذخیره انرژی

فسفاتیدات + H_{2} O \to 1,2-دی‌آسیل‌گلیسرول + P_{i}

1,2-دی‌آسیل‌گلیسرول + آسیل‌کوآ \to تری‌آسیل‌گلیسرول + CoA-SH

به‌ترتیب توسط PAP و DGAT؛ DGAT تنها مرحله اختصاصی سنتز TAG و در بسیاری شرایط محدودکننده سرعت است.

مسیر TAG	بافت یا موقعیت	ویژگی
مسیر گلیسرول-۳-فسفات	کبد و بافت‌های متعدد	مسیر اصلی از نو از گلیسرول-۳-فسفات
مسیر مونوآسیل‌گلیسرول	مخاط روده	MAG رژیمی به DAG و سپس TAG تبدیل می‌شود.
مرحله نهایی مشترک	ER	DGAT، DAG را آسیله می‌کند.

مرحله اختصاصی TAG

PAP در ساخت فسفولیپید هم نقش دارد، اما DGAT فقط TAG می‌سازد؛ بنابراین مرحله اختصاصی و اغلب محدودکننده سنتز TAG است.

اثر دسترسی FFA

وقتی نیاز فسفولیپید‌ها تأمین شد، FFA اضافی به سمت TAG می‌روند. بنابراین فراهمی اسید چرب یکی از عوامل مهم تعیین سرعت سنتز TAG است.

شاخه‌های فسفاتیدات و DAG

ساخت فسفاتیدیل‌کولین، فسفاتیدیل‌اتانول‌آمین، PI و کاردیولیپین

در ساخت PC و PE، ابتدا فسفاتیدات به DAG تبدیل می‌شود؛ سپس خود گروه سر فعال می‌گردد. در مقابل، در ساخت PI و کاردیولیپین، این بخش لیپید یعنی فسفاتیدات است که به CDP-دی‌آسیل‌گلیسرول تبدیل می‌شود.

محصول	واسطه فعال‌شده	مسیر اصلی
فسفاتیدیل‌کولین یا PC	CDP-کولین	CDP-کولین + DAG → PC
فسفاتیدیل‌اتانول‌آمین یا PE	CDP-اتانول‌آمین	CDP-اتانول‌آمین + DAG → PE
فسفاتیدیل‌اینوزیتول یا PI	CDP-دی‌آسیل‌گلیسرول	CDP-DAG + اینوزیتول → PI
فسفاتیدیل‌سرین یا PS	سرین	تعویض گروه سر با PE؛ PS می‌تواند با دکربوکسیلاسیون دوباره PE بسازد.
کاردیولیپین	CDP-دی‌آسیل‌گلیسرول و فسفاتیدیل‌گلیسرول	در غشای داخلی میتوکندری ساخته می‌شود.

کولین + ATP \to فسفوکولین + ADP

فسفوکولین + CTP \to CDP-کولین + {PP}_{i}

CDP-کولین + DAG \to فسفاتیدیل‌کولین + CMP

مسیر کندی برای PC؛ مسیر PE نیز با اتانول‌آمین به همین منطق انجام می‌شود.

مسیر جایگزین	بافت	شرح
PE → PC	کبد	سه متیلاسیون متوالی گروه سر اتانول‌آمین با استفاده از SAM
PS → PE	میتوکندری	دکربوکسیلاسیون و آزادشدن CO2
PI → PIP2	غشای سلول	دو فسفریلاسیون متوالی برای ساخت فسفواینوزیتید پیام‌رسان

فسفولیپید	نقش شاخص
PC	فراوان‌ترین فسفولیپید غشایی و جزء مهم لیپوپروتئین و صفرا
PE	ساختمان غشا و انحنا غشایی
PI و PIP2	انتقال پیام، جابه‌جایی داخل‌سلولی وزیکول‌ها و تولید DAG و IP3
کاردیولیپین	ساختمان و عملکرد غشای داخلی میتوکندری و مشارکت در آپوپتوز

کدام بخش با CDP فعال می‌شود؟

در PC و PE، گروه سر فعال می‌شود؛ در PI و کاردیولیپین، فسفاتیدات به CDP-DAG تبدیل می‌شود. این مقایسه از دام‌های رایج فصل است.

اتر پیوند به‌جای استر

فسفولیپیدهای اتری، پلاسمالوژن و PAF

در فسفولیپیدهای اتری، زنجیره هیدروکربنی موقعیت sn-1 با پیوند اتر به گلیسرول متصل می‌شود. ساخت این خانواده از DHAP آغاز می‌گردد و مراحل اولیه آن در پراکسی‌زوم انجام می‌شود.

DHAP + آسیل‌کوآ \to 1-آسیل-DHAP + CoA-SH

1-آسیل-DHAP + الکل زنجیره‌بلند \to 1-آلکیل-DHAP + اسید چرب

در واکنش دوم پیوند استر موقعیت ۱ با اتر جایگزین می‌شود.

مولکول	ویژگی ساختمانی	نقش
پلاسمالوژن	لیپید اتری با پیوند اتر وینیلی در sn-1	فراوان در قلب، مغز و میتوکندری؛ نقش ساختمانی و آنتی‌اکسیدانی
PAF	1-آلکیل-2-استیل-sn-گلیسرول-3-فسفوکولین	تجمع پلاکت، التهاب، واکنش آلرژیک و شوک
پیش‌ساز مشترک	DHAP	اتصال متابولیسم گلیکولیز به سنتز لیپیدهای اتری

PAF کجا ساخته می‌شود؟

در انواع سلول‌ها ساخته می‌شود، اما لکوسیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال از منابع مهم آن هستند.

محل شروع مسیر

برخلاف بسیاری از فسفولیپیدهای معمول، مراحل اولیه سنتز لیپیدهای اتری در پراکسی‌زوم انجام می‌شوند. نقص پراکسی‌زوم می‌تواند مقدار پلاسمالوژن را کاهش دهد.

تجزیه انتخابی و بازسازی غشا

فسفولیپاز‌ها و بازآرایی فسفوگلیسرول‌ها

متابولیسم فسفاتیدیل‌کولین — PC می‌تواند به‌صورت مرحله‌ای تجزیه یا با آسیلاسیون مجدد بازسازی شود؛ این چرخه ترکیب اسیدهای چرب غشا را تغییر می‌دهد.

محل اثر فسفولیپاز‌ها — محل برش PLA1، PLA2، PLC و PLD روی فسفولیپید؛ فسفولیپاز B هر دو زنجیره آسیل را هیدرولیز می‌کند.

آنزیم	پیوند هدف	محصول مهم
PLA1	استر موقعیت sn-1	2-آسیل لیزوفسفولیپید + FFA
PLA2	استر موقعیت sn-2	1-آسیل لیزوفسفولیپید + FFA؛ اغلب اسید آراشیدونیک
فسفولیپاز B	هر دو موقعیت آسیل	گلیسریل فسفریل باز + دو FFA
PLC	میان گلیسرول و فسفات	DAG + گروه سر فسفریله
PLD	میان فسفات و گروه سر	فسفاتیدات + گروه سر آزاد

فسفاتیدیل‌کولین + H_{2} O \to لیزوفسفاتیدیل‌کولین + آزاد اسید چرب

نمونه واکنش PLA2؛ لیزو-PC می‌تواند دوباره توسط آسیل‌کوآ آسیله‌کردن شود.

منبع یا نقش آنزیم	مثال
PLA2 گوارشی	مایع پانکراس
PLA2 سمی	زهر مار
PLC باکتریایی	یکی از سمهای مهم باکتریایی
PLD پستانداران	انتقال پیام و تولید فسفاتیدات

بازآرایی باعث می‌شود هر بخش فسفولیپید سرعت گردش متفاوتی داشته باشد. اسیدهای چرب چندغیراشباع، به‌ویژه پیش‌سازهای پروستاگلاندین، بیشتر در موقعیت sn-2 قرار می‌گیرند.

فسفاتیدیل‌کولین + کلسترول \to لیزوفسفاتیدیل‌کولین + کلستریل‌استر

واکنش LCAT در پلاسما؛ اسید چرب sn-2 از PC به کلسترول منتقل می‌شود.

PLA2 و ایکوزانوئید

PLA2 با آزادکردن اسید آراشیدونیک از sn-2 غشا، سوبسترا مسیرهای COX و LOX را فراهم می‌کند.

سه راه ورود اسید چرب به PC

سنتز کامل PC، ترانس‌آسیلاسیون میان کلستریل‌استر و لیزو-PC و آسیلاسیون مستقیم لیزو-PC با آسیل‌کوآ.

هسته مشترک اسفنگولیپید‌ها

ساخت سرامید و اسفنگومیلین

تمام اسفنگولیپید‌ها از سرامید ساخته می‌شوند. سنتز سرامید در ER با تراکم میان سرین و پالمیتوئیل‌کوآ آغاز می‌شود. سرامید علاوه بر نقش ساختمانی، یک پیام‌رسان دوم در آپوپتوز، سلول چرخه، تمایز و پیری سلولی است.

مسیر سنتز سرامید — سرین و پالمیتوئیل‌کوآ ابتدا 3-کتواسفینگانین می‌سازند و پس از احیا، آسیلاسیون و غیراشباع‌سازی به سرامید می‌رسند.

سرین + پالمیتوئیل‌کوآ \to 3-کتواسفینگانین + {CO}_{2} + CoA-SH

واکنش سرین پالمیتوئیل‌ترانسفراز و مرحله آغازین سنتز اسفنگولیپید.

مرحله	محصول	نکته
تراکم	3-کتواسفینگانین	سرین + پالمیتوئیل‌کوآ؛ CO2 آزاد می‌شود.
احیا	اسفینگانین	با NADPH
N-آسیلاسیون	دی‌هیدروسرامید	یک آسیل‌کوآی اسید چرب با پیوند آمید متصل می‌شود.
غیراشباع‌سازی	سرامید	پیوند دوگانه اسفنگوزین ایجاد می‌شود.

سنتز اسفنگومیلین و سربروزید — سرامید با دریافت فسفوکولین از PC، اسفنگومیلین می‌سازد؛ با دریافت قند به سربروزید تبدیل می‌شود.

سرامید + فسفاتیدیل‌کولین \to اسفنگومیلین + DAG

واکنش عمدتاً در گلژی و تا حدی در غشای پلاسمایی انجام می‌شود.

مولکول مشتق از سرامید	گروه اضافه‌شده	محل یا نقش
اسفنگومیلین	فسفوکولین	غشا، گلژی، غشای پلاسمایی و میلین
گالاکتوزیل‌سرامید	گالاکتوز	لیپید مهم میلین
گلوکوزیل‌سرامید	گلوکز	گلیکواسفنگولیپید اصلی بافت‌های خارج عصبی و پیش‌ساز ترکیبات پیچیده‌تر

سرامید را به‌عنوان مرکز فصل به خاطر بسپارید

اضافه‌شدن فسفوکولین → اسفنگومیلین؛ اضافه‌شدن قند → گلیکواسفنگولیپید.

قندهای سطح سلول

گلیکواسفنگولیپید‌ها، سولفاتید و گانگلیوزید‌ها

ساده‌ترین گلیکواسفنگولیپید‌ها سربروزید‌ها هستند؛ یعنی سرامید با یک قند. GalCer در بافت عصبی و میلین فراوان است، در حالی که GlcCer در بافت‌های خارج عصبی بیشتر دیده می‌شود و پیش‌ساز بیشتر گلیکواسفنگولیپیدهای پیچیده است.

سرامید + UDP-گالاکتوز \to گالاکتوزیل‌سرامید + UDP

گالاکتوزیل‌سرامید + PAPS \to سولفاتید + PAP

PAPS دهنده سولفات فعال برای ساخت سولفاتید است.

سنتز گانگلیوزید‌ها — گانگلیوزید‌ها با افزودن مرحله‌ای قندهای فعال و اسید سیالیک به سرامید در گلژی ساخته می‌شوند.

مولکول	ترکیب	نقش
GalCer	سرامید + گالاکتوز	ساختمان میلین
سولفاتید	GalCer سولفاته	جزء مهم غلاف میلین
GlcCer	سرامید + گلوکز	پیش‌ساز بیشتر گلیکواسفنگولیپیدهای پیچیده
گانگلیوزید	سرامید + الیگوساکارید + اسید سیالیک	شناسایی سلولی، چسبندگی، گیرنده و انتقال پیام

محل	ویژگی
گلژی	بیشتر گلیکوزیل‌ترانسفراز‌ها و ساخت مرحله‌ای گانگلیوزید‌ها
لایه خارجی غشای پلاسمایی	زنجیره قندی رو به خارج و مشارکت در گلیکوکالیکس
سطح سلول	آنتی‌ژن گروه خونی ABO و گیرنده برخی سموم باکتریایی مانند سم وبا

گیرنده سم وبا

گانگلیوزید GM1 در سطح انتروسیت گیرنده سم است و پس از اتصال سم، آدنیلیل‌سیکلاز به‌طور مداوم فعال می‌شود.

قندها از کجا می‌آیند؟

قند‌ها به شکل نوکلئوتید قندهای فعال مانند UDP-Glc و UDP-Gal منتقل می‌شوند؛ اسید سیالیک معمولاً اِن-استیل‌نورامینیک اسید است.

ارتباطات بالینی

سورفکتانت، مولتیپل اسکلروز و اسفنگولیپیدوز‌ها

بیماری	اختلال اصلی	پیامد
IRDS	کمبود سورفکتانت، به‌ویژه دی‌پالمیتوئیل-PC	افزایش کشش سطحی، فروپاشی آلوئول و افزایش کار تنفسی
مولتیپل اسکلروز	دمیلیناسیون و کاهش فسفولیپید‌ها، به‌ویژه اتانول‌آمین پلاسمالوژن، و اسفنگولیپید‌ها	سفیدمغز از نظر ترکیب لیپیدی شبیه خاکستری می‌شود؛ فسفولیپید CSF افزایش می‌یابد.
اسفنگولیپیدوز	نقص ارثی هیدرولاز لیزوزومی	تجمع اسفنگولیپید با سرعت ساخت طبیعی، به‌ویژه در نورون‌ها

جدول بیماری‌های ذخیره‌ای اسفنگولیپیدی — نمونه‌های مهم اسفنگولیپیدوز‌ها، آنزیم معیوب، لیپید تجمع‌یافته و تظاهر بالینی.

بیماری	آنزیم کمبود	ماده تجمع‌یافته	ویژگی شاخص
تی–ساکس	هگزوزآمینیداز A	GM2 گانگلیوزید	نورودژنراسیون، نابینایی و ضعف عضلانی؛ بدون هپاتواسپلنومگالی کلاسیک
فابری	α-گالاکتوزیداز A	گلوبوتری‌آوزیل‌سرامید	وابسته به X؛ آنژیوکراتوم، درد اندام و نارسایی کلیه/قلب
لکودیستروفی متاکروماتیک	آریل‌سولفاتاز A	سولفاتید	دمیلیناسیون و اختلال عصبی پیشرونده
کرابه	گالاکتوسربروزیداز	گالاکتوزیل‌سرامید و سایکوزین	تخریب شدید میلین و نورودژنراسیون
گوشر	β-گلوکوسربروزیداز	گلوکوزیل‌سرامید	هپاتواسپلنومگالی، ضایعات استخوانی و ماکروفاژهای گوشر
نیمن–پیک A/B	اسفنگومیلیناز	اسفنگومیلین	هپاتواسپلنومگالی و در نوع A درگیری عصبی شدید
فاربر	سرامیداز	سرامید	گرفتگی صدا، درماتیت، ناهنجاری اسکلتی و بیماری شدید زودرس

نکته درمانی	شرح
درمان جایگزینی آنزیم	برای گوشر و فابری با موفقیت استفاده می‌شود.
ژن‌درمانی	برای اختلالات ذخیره‌ای لیزوزومی در حال بررسی است.
جایگزینی سورفکتانت	در نوزاد نارس مبتلا به IRDS مؤثر است.

اصل مشترک اسفنگولیپیدوز‌ها

میزان سنتز طبیعی است، اما تجزیه لیزوزومی مختل می‌شود. بنابراین سوبسترا قبل از مرحله معیوب تجمع می‌یابد.

چندگانه سولفاتاز کمبود

کمبود ترکیبی آریل‌سولفاتازهای A، B و C و استروئید سولفاتاز باعث تجمع سولفاتید، استروئید سولفات و پروتئوگلیکان و علائم عصبی، شنوایی، بینایی و استخوانی می‌شود.

محصول لیپولیزFFA و گلیسرول

اسکلت مشترک TAG و فسفولیپیدگلیسرول-۳-فسفات

نقطه شاخه‌ای اصلیفسفاتیدات

مرحله اختصاصی TAGDGAT

PC و PEاز DAG و گروه سر فعال‌شده

PI و کاردیولیپیناز CDP-دی‌آسیل‌گلیسرول

لیپید اتری پیش‌سازDHAP

آزادکننده آراشیدوناتPLA2

مرکز اسفنگولیپید‌هاسرامید

میلین سربروزیدGalCer

گیرنده سم وباGM1

بیماری GM2تی–ساکس

کلیدواژه سؤال	پاسخ	چرا؟
بافت فاقد گلیسرول کیناز کافی	بافت چربی و عضله	گلیسرول-۳-فسفات را از DHAP می‌سازند.
پیش‌ساز مشترک TAG و فسفولیپید	فسفاتیدات	در شاخه‌های متعددی تقسیم می‌شود.
تنها مرحله اختصاصی TAG	DGAT	DAG را به TAG تبدیل می‌کند.
فعال‌شدن کولین	CDP-کولین	با DAG واکنش و PC می‌سازد.
ساخت PI	CDP-DAG + اینوزیتول	در این مسیر خود لیپید فعال می‌شود.
سنتز لیپیدهای اتری	پراکسی‌زوم و DHAP	پیوند اتر در مراحل اولیه ساخته می‌شود.
میانجی التهاب آلکیل فسفولیپید	PAF	تجمع پلاکتی و واکنش آلرژیک ایجاد می‌کند.
برش sn-2 فسفولیپید	PLA2	لیزوفسفولیپید و FFA می‌سازد.
محصول PLC	DAG و گروه سر فسفریله	پیوند گلیسرول‌فسفات را می‌شکند.
محصول PLD	فسفاتیدات و گروه سر	پیوند سر فسفاتی گروه را می‌شکند.
سرین + پالمیتوئیل‌کوآ	آغاز سنتز سرامید	3-کتواسفینگانین تولید می‌شود.
سرامید + PC	اسفنگومیلین + DAG	فسفوکولین منتقل می‌شود.
سرامید + گالاکتوز	GalCer	سربروزید مهم میلین است.
GalCer + سولفات	سولفاتید	PAPS دهنده سولفات است.
تجمع GM2	تی–ساکس	هگزوزآمینیداز A کم است.
GlcCer تجمع	گوشر	β-گلوکوسربروزیداز کم است.
اسفنگومیلین تجمع	نیمن–پیک A/B	اسفنگومیلیناز کم است.

جمع‌بندی یک‌خطی فصل

گلیسرول-۳-فسفات و فسفاتیدات مرکز ساخت TAG و فسفوگلیسرول‌ها هستند؛ DHAP لیپیدهای اتری را می‌سازد؛ فسفولیپاز‌ها غشا را تجزیه و بازسازی می‌کنند؛ و سرامید هسته مشترک اسفنگومیلین، سربروزید و گانگلیوزیدهاست. نقص تجزیه لیزوزومی این ترکیبات، اسفنگولیپیدوز ایجاد می‌کند.