عبور دارو از غشا و مفهوم فراهمی زیستی
| روش عبور | انرژی | جهت حرکت | ویژگی مهم |
|---|---|---|---|
| انتشار غیرفعال از لایه چربی | نیاز ندارد | در جهت گرادیان غلظت | برای مولکولهای کوچک، غیریونیزه و چربیدوست مناسبتر است. |
| انتشار آبی و فیلتراسیون | نیاز ندارد | با گرادیان فشار یا غلظت | عبور مولکولهای کوچک آبدوست از منافذ و فواصل بینسلولی |
| انتشار تسهیلشده | نیاز ندارد | در جهت گرادیان | ناقلدار، اختصاصی و اشباعپذیر است. |
| انتقال فعال | نیاز دارد | میتواند برخلاف گرادیان باشد | ناقلدار، اختصاصی، اشباعپذیر و مستعد رقابت دارویی است. |
| اندوسیتوز و اگزوسیتوز | نیاز دارد | وابسته به وزیکول | برای مولکولهای بسیار بزرگ مانند بعضی پروتئینها کاربرد دارد. |
چه عواملی انتشار غیرفعال را تعیین میکنند؟
اندازه مولکول، چربیدوستی، درجه یونیزاسیون، اختلاف غلظت، سطح غشا و ضخامت مسیر انتشار از عوامل اصلیاند. شکل غیریونیزه دارو معمولاً از غشای چربی آسانتر عبور میکند.
فراهمی زیستی
فراهمی زیستی یا Bioavailability، کسری از دوز تجویزشده است که بدون تغییر به گردش خون سیستمیک میرسد. در تزریق وریدی مقدار آن ۱۰۰ درصد است؛ اما در راههای دیگر ممکن است بهعلت جذب ناکامل یا متابولیسم پیشسیستمیک کاهش یابد.
اصلاح یک برداشت رایج
فراهمی زیستی پایین چسب نیتروگلیسیرین نیست که باعث آزادسازی آهسته میشود؛ تفاوت اصلی، سرعت ورود دارو و طراحی رهایش پایدار است. یک فرآورده ممکن است آهسته جذب شود ولی در نهایت فراهمی زیستی قابلتوجهی داشته باشد.
راههای تجویز و پدیده عبور اول
| راه تجویز | مزیت اصلی | محدودیت یا نکته مهم |
|---|---|---|
| خوراکی | آسان، کمهزینه و بیمارپسند | جذب متغیر، تخریب گوارشی و عبور اول کبدی |
| زیرزبانی یا بوکال | شروع سریع و دورزدن عمده عبور اول | فقط برای دوزهای کوچک و داروهای مناسب مخاط |
| رکتال | مناسب در استفراغ، بیهوشی یا ناتوانی بلع | جذب متغیر و دورزدن فقط بخشی از عبور اول |
| استنشاقی | سطح جذب زیاد و شروع سریع؛ امکان اثر موضعی در ریه | وابسته به اندازه ذره، تکنیک مصرف و ویژگی فرمولاسیون |
| موضعی | تمرکز اثر در پوست، چشم یا مخاط و کاهش تماس سیستمیک | جذب سیستمیک صفر نیست و در سطح وسیع یا پوست آسیبدیده بیشتر میشود. |
| ترانسدرمال | ورود آهسته و پایدار به گردش سیستمیک | برای داروهای قوی و چربیدوست با دوز کم مناسبتر است. |
| وریدی | فراهمی زیستی کامل، اثر سریع و کنترل دقیق | خطر واکنش سریع، نیاز به استریلیتی و برگشتناپذیری دوز |
| عضلانی | امکان فرآورده آبی، روغنی یا دپویی | جذب وابسته به جریان خون عضله و فرمولاسیون |
| زیرجلدی | جذب آهستهتر و مناسب انسولین، هپارین و برخی واکسنها | در شوک یا کاهش خونرسانی، جذب مختل میشود. |
| داخلنخاعی | رساندن مستقیم به مایع مغزی ـ نخاعی | روش تخصصی با خطر عفونت و آسیب عصبی |
عبور اول کبدی
داروی جذبشده از معده و روده عمدتاً از راه ورید پورت به کبد میرود. متابولیسم در دیواره روده و کبد میتواند پیش از ورود دارو به گردش سیستمیک، مقدار آن را کاهش دهد. به همین علت دوز خوراکی بعضی داروها از دوز وریدی بیشتر است.
زیرزبانی
نیتروگلیسیرین زیرزبانی بهسرعت از شبکه عروقی مخاط جذب میشود و برای درمان سریع حمله آنژین مناسب است.
رکتال
بخش فوقانی رکتوم به پورت و بخشهای میانی و تحتانی بیشتر به گردش سیستمیک تخلیه میشوند؛ بنابراین عبور اول ممکن است کاهش یابد ولی کاملاً حذف نمیشود.
اصلاح درباره تزریق وریدی
فرآورده وریدی باید استریل، فاقد تبزا و از نظر pH، اسمولالیته و سازگاری مناسب باشد؛ بااینحال «هیچ فرآورده چربی را نمیتوان وریدی داد» درست نیست. امولسیونهای استانداردی مانند پروپوفول و تغذیه چربی وریدی وجود دارند.
توزیع، حجم توزیع و اتصال پروتئینی
| الگوی توزیع تقریبی | حجم ظاهری | ویژگی و نمونه |
|---|---|---|
| محدود به پلاسما | حدود ۳ تا ۴ لیتر | مولکولهای بسیار بزرگ یا بهشدت متصل به پروتئین |
| مایع خارج سلولی | حدود ۱۴ لیتر | داروهای قطبی که وارد سلول نمیشوند؛ مانند آمینوگلیکوزیدها و مانیتول |
| کل آب بدن | حدود ۴۲ لیتر | مولکولهای کوچک که از غشا عبور میکنند؛ مانند اتانول |
| اتصال گسترده بافتی | بیش از حجم واقعی بدن | داروهای چربیدوست یا متصل به بافت؛ مانند دیگوکسین و کلروکین |
اثر جریان خون
کبد، کلیه، قلب و مغز در مراحل نخست دارو را سریعتر دریافت میکنند؛ عضله، پوست، استخوان و چربی دیرتر به تعادل میرسند. بنابراین شروع توزیع با میزان خونرسانی هماهنگ است.
داروی آزاد و متصل
فقط بخش آزاد میتواند از غشا عبور کند، به گیرنده برسد، در گلومرول فیلتر شود یا در دسترس متابولیسم قرار گیرد. بخش متصل به آلبومین یا دیگر پروتئینها مانند یک مخزن برگشتپذیر عمل میکند.
جابجایی از پروتئین پلاسما همیشه فاجعهبار نیست
افزایش اولیه بخش آزاد ممکن است با توزیع و کلیرانس بیشتر جبران شود. اهمیت بالینی زمانی بیشتر است که دارو پنجره درمانی باریک، حجم توزیع کم یا کلیرانس محدود داشته باشد. تداخل آسپرین و وارفارین فقط با جابهجایی پروتئینی توضیح داده نمیشود؛ مهار پلاکت و آسیب گوارشی نیز خطر خونریزی را بالا میبرند.
سد خونی ـ مغزی، جفت و بازتوزیع
سد خونی ـ مغزی
اتصالات محکم مویرگی، آستروسیتها و ناقلهای خروجی ورود داروها به CNS را محدود میکنند. مولکولهای کوچک، غیریونیزه و چربیدوست آسانتر وارد میشوند؛ اما ناقلها و اتصال پروتئینی نیز تعیینکنندهاند.
جفت
جفت سد مطلق نیست. اندازه، چربیدوستی، یونیزاسیون، اتصال پروتئینی، ناقلها و متابولیسم جفتی همگی بر انتقال دارو به جنین اثر دارند.
اصلاح علمی
جمله «هر دارویی که از BBB عبور کند حتماً از جفت نیز عبور میکند» قانون مطلقی نیست. همچنین انتخاب دارو در بارداری فقط با آبدوستی تعیین نمیشود؛ سن بارداری، خطر تراتوژنی، بیماری مادر و شواهد بالینی اهمیت بیشتری دارند.
نمونه L-DOPA
دوپامین بهخوبی از BBB عبور نمیکند. لوودوپا به کمک ناقل اسیدهای آمینه وارد مغز میشود و در آنجا به دوپامین تبدیل میگردد.
بازتوزیع تیوپنتال
پس از تزریق وریدی، تیوپنتال بهعلت خونرسانی زیاد و چربیدوستی بهسرعت وارد مغز میشود. پایان اثر یک دوز منفرد بیشتر نتیجه انتقال دارو از مغز به عضله و چربی است، نه متابولیسم کامل آن.
متابولیسم دارو و مراحل فاز ۱ و فاز ۲
هدف اصلی متابولیسم
هدف الزاماً بیاثرکردن دارو نیست؛ هدف عمومی، تبدیل مولکول چربیدوست به ترکیبی قطبیتر و دفعپذیرتر است. محصول میتواند غیرفعال، فعال یا حتی سمی باشد.
| مرحله | واکنشها | آنزیم یا محل مهم | پیامد |
|---|---|---|---|
| فاز ۱ | اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز | سیتوکرومهای P450 در شبکه آندوپلاسمی صاف و آنزیمهای دیگر | ایجاد یا آشکارشدن گروه قطبی؛ ممکن است دارو را فعال یا غیرفعال کند. |
| فاز ۲ | گلوکورونیداسیون، سولفاسیون، استیلاسیون، متیلاسیون، اتصال گلوتاتیون و اسیدهای آمینه | ترانسفرازهای میکروزومی یا سیتوزولی | اغلب افزایش قطبیت و تسهیل دفع |
فاز ۱ و ۲ الزاماً پشتسرهم نیستند
بعضی داروها مستقیماً وارد فاز ۲ میشوند، برخی فقط فاز ۱ دارند و بعضی بدون متابولیسم دفع میشوند. پس توالی «همیشه فاز ۱ سپس فاز ۲» یک سادهسازی است.
پیشدارو
ترکیبی است که برای ایجاد اثر اصلی باید متابولیزه و فعال شود؛ مانند انالاپریل، کلوپیدوگرل و سیکلوفسفامید.
متابولیت فعال
خود دارو فعال است و متابولیت آن نیز فعالیت دارد؛ برای نمونه دیازپام متابولیتهای فعالی مانند دسمتیلدیازپام و اکسازپام ایجاد میکند.
اصلاح مثال فوتوتراپی
کاهش بیلیروبین نوزاد زیر نور، «متابولیسم پوستی توسط آنزیمهای پوست» نیست؛ نور باعث فوتوایزومریزاسیون و تبدیل بیلیروبین به فرآوردههای محلولتر میشود.
القای آنزیمی، مهار آنزیمی و سمیت متابولیتی
| پدیده | اثر معمول بر سوبسترا | زمان شروع | نمونهها |
|---|---|---|---|
| القای آنزیمی | افزایش متابولیسم و کاهش غلظت؛ در پیشدارو ممکن است فعالشدن بیشتر شود. | معمولاً تدریجی و طی روزها | ریفامپین، کاربامازپین، فنیتوئین، فنوباربیتال؛ دود سیگار برای CYP1A2 |
| مهار آنزیمی | کاهش متابولیسم و افزایش غلظت؛ در پیشدارو ممکن است اثر کمتر شود. | اغلب سریعتر از القا | اریترومایسین و کلاریترومایسین، آزولها، سایمتیدین، آب گریپفروت برای CYP3A4 روده |
اصلاح اسامی و دامها
جنتامایسین ماکرولید نیست؛ آمینوگلیکوزید است. همچنین سیگار همه آنزیمهای کبدی را بهطور یکسان القا نمیکند؛ هیدروکربنهای دود بهویژه CYP1A2 را افزایش میدهند. آب گریپفروت نیز مهارکننده همه داروها نیست و عمدتاً CYP3A4 روده و بعضی ناقلها را تحت تأثیر قرار میدهد.
قطع القاکننده نیز یک تغییر دارویی است
با قطع سیگار یا قطع یک القاکننده، فعالیت آنزیم بهتدریج کاهش مییابد و غلظت داروهای سوبسترای آن ممکن است بالا رود. بنابراین تغییر عادت یا دارو باید در تنظیم دوز لحاظ شود.
استامینوفن و NAPQI
بیشتر استامینوفن در دوز درمانی با گلوکورونیداسیون و سولفاسیون دفع میشود. بخش کوچکی به متابولیت واکنشپذیر NAPQI تبدیل و با گلوتاتیون خنثی میگردد. در مصرف بیش از حد، مسیرهای اصلی اشباع و ذخیره گلوتاتیون کم میشود؛ N-استیلسیستئین با بازسازی گلوتاتیون سمیت کبدی را کاهش میدهد.
تصحیح عددی مهم
دوز ۵۰۰ یا ۱۰۰۰ میلیگرم استامینوفن در فرد بالغ معمولاً دوز درمانی است، نه مسمومیت قطعی. خطر مسمومیت حاد بیشتر با مقدارهای چندگرمی و متناسب با وزن بدن ارزیابی میشود؛ بنابراین ادعای «۱۰۰۰ میلیگرم برای فرد عادی سمی است» درست نیست.
دفع کلیوی، کلیرانس و دستکاری pH ادرار
| مرحله کلیوی | محل | چه دارویی درگیر میشود؟ | اثر نهایی |
|---|---|---|---|
| فیلتراسیون گلومرولی | گلومرول | فقط بخش آزاد و کوچک دارو | ورود غیراختصاصی به مایع توبولی |
| ترشح فعال | توبول پروگزیمال | اسیدها و بازهای آلی به کمک ناقلها | افزایش دفع؛ مستعد رقابت دارویی |
| بازجذب | بیشتر توبول دیستال و مجاری | داروی غیریونیزه و چربیدوست | بازگشت دارو به خون و کاهش دفع |
مثال رقابت در ترشح
پروبنسید ناقل ترشحی اسیدهای آلی را مهار میکند و میتواند دفع پنیسیلین را کاهش و مدت حضور آن را افزایش دهد.
مقایسه کلیرانس کلیوی با GFR
برای مادهای که آزادانه فیلتر میشود: کلیرانس کمتر از GFR میتواند نشاندهنده بازجذب یا اتصال پروتئینی باشد؛ کلیرانس بیشتر از GFR نشان میدهد ترشح فعال نیز وجود دارد. این مقایسه بدون توجه به بخش آزاد و شرایط کلیه کامل نیست.
| دارو | تغییر pH ادرار | مکانیسم | کاربرد |
|---|---|---|---|
| اسید ضعیف | قلیاییکردن ادرار | افزایش شکل یونیزه و کاهش بازجذب | مسمومیت با سالیسیلات و در برخی موارد فنوباربیتال |
| باز ضعیف | اسیدیکردن ادرار از نظر نظری دفع را افزایش میدهد | یونگیری در لومن | بهعلت خطر اسیدوز و عوارض، معمولاً روش درمانی روتین نیست. |
اصلاح درمان مسمومیت با مورفین
دادن آبلیمو یا ویتامین C درمان استاندارد مسمومیت اپیوئیدی نیست. اولویت با حفظ راه هوایی و تنفس و تجویز آنتاگونیست اپیوئیدی مانند نالوکسان است. اسیدیکردن ادرار بهطور معمول توصیه نمیشود.
دفع غیرکلیوی
دارو ممکن است از صفرا و مدفوع، ریه، شیر، بزاق و عرق نیز خارج شود. گازهای بیهوشی و مواد فرار عمدتاً از ریه دفع میشوند.
گردش کبدی ـ رودهای
داروی ترشحشده در صفرا ممکن است در روده دوباره آزاد و جذب شود؛ این چرخه میتواند مدت حضور و گاهی اثر دارو را طولانی کند.
دارو در شیر مادر
شیر کمی اسیدیتر از پلاسماست؛ بنابراین بعضی بازهای ضعیف ممکن است در آن یونگیر شوند. بااینحال انتقال به شیر به چربیدوستی، اتصال پروتئینی، نیمهعمر و دوز نیز وابسته است و انتخاب دارو باید بر اساس ایمنی شناختهشده برای شیرخوار باشد.
کینتیک مرتبه اول و صفر و مفهوم نیمهعمر
| ویژگی | مرتبه اول | مرتبه صفر |
|---|---|---|
| مقدار حذف در زمان | کسر یا درصد ثابت | مقدار ثابت |
| وابستگی سرعت به غلظت | مستقیم | پس از اشباع، مستقل از غلظت |
| نیمهعمر | ثابت | ثابت نیست |
| نمودار غلظت ـ زمان | نمایی؛ در نمودار نیمهلگاریتمی خطی | در نمودار معمولی تقریباً خطی |
| نمونه | بیشتر داروها | اتانول؛ فنیتوئین و سالیسیلات در غلظتهای بالا |
چرا فنیتوئین نیاز به مانیتورینگ دارد؟
متابولیسم فنیتوئین در محدوده درمانی میتواند به اشباع نزدیک شود. افزایش کوچک دوز ممکن است افزایش نامتناسب غلظت پلاسما و سمیت ایجاد کند.
غلظت ـ زمان، حالت پایدار، دوز بارگیری و نگهدارنده
| اصطلاح | تعریف |
|---|---|
| دوره تأخیر | فاصله تجویز تا رسیدن غلظت به حداقل مؤثر |
| حداقل غلظت مؤثر | کمترین غلظتی که پاسخ درمانی قابلقبول ایجاد میکند |
| اوج غلظت یا اثر | بیشترین مقدار دارو یا بیشترین پاسخ پس از دوز |
| مدت اثر | زمانی که غلظت بالاتر از حداقل مؤثر باقی میماند |
| حداقل غلظت سمی | غلظتی که از آن به بعد احتمال سمیت افزایش مییابد |
| پنجره درمانی | فاصله میان حداقل غلظت مؤثر و حداقل غلظت سمی |
حالت پایدار
زمانی ایجاد میشود که سرعت ورود دارو با سرعت حذف آن برابر شود. در کینتیک مرتبه اول، بدون توجه به اندازه دوز، رسیدن به حالت پایدار معمولاً حدود چهار تا پنج نیمهعمر زمان میبرد.
| تعداد نیمهعمر | درصد تقریبی رسیدن به حالت پایدار |
|---|---|
| ۱ | ۵۰٪ |
| ۲ | ۷۵٪ |
| ۳ | ۸۷٫۵٪ |
| ۴ | ۹۳٫۷۵٪ |
| ۵ | حدود ۹۷٪ |
اصلاح عددی
پس از چهار نیمهعمر حدود ۹۴ درصد و پس از پنج نیمهعمر حدود ۹۷ درصد حالت پایدار حاصل میشود؛ نه ۹۸ درصد پس از چهار نیمهعمر.
دوز بارگیری زمان رسیدن ذاتی به حالت پایدار را تغییر نمیدهد
دوز بارگیری غلظت هدف را سریع ایجاد میکند، اما اگر تجویز نگهدارنده ادامه یابد، ویژگی تجمع و حذف همچنان با نیمهعمر تعیین میشود.
فاصله دوز و همکاری بیمار
فواصل کوتاهتر نوسان غلظت را کمتر میکنند، اما ممکن است مصرف منظم را دشوار سازند. هیچ قانون عمومیای وجود ندارد که همه داروها حداکثر هر شش ساعت تجویز شوند؛ فاصله مناسب به نیمهعمر، پنجره درمانی، شکل دارویی و نیاز بالینی بستگی دارد.
پنجره و شاخص درمانی، Bioequivalence و دامهای امتحانی
| شاخص | تعریف |
|---|---|
| ED50 | دوز مؤثر در ۵۰ درصد جمعیت |
| TD50 | دوز ایجادکننده اثر سمی در ۵۰ درصد جمعیت |
| LD50 | دوز کشنده در ۵۰ درصد مدلهای آزمایشگاهی یا حیوانی |
| شاخص درمانی | نسبت TD50 به ED50؛ بزرگتر بودن معمولاً به معنی ایمنی نسبی بیشتر است. |
شاخص درمانی و پنجره درمانی یکسان نیستند
شاخص درمانی یک نسبت جمعیتی است، اما پنجره درمانی محدوده غلظت یا دوز مؤثر و غیرسمی در عمل بالینی است. داروهای با پنجره باریک مانند وارفارین، دیگوکسین، لیتیوم و فنیتوئین معمولاً به تنظیم دقیقتر یا مانیتورینگ نیاز دارند.
Bioequivalence چیست؟
دو فرآورده وقتی زیستهمارز در نظر گرفته میشوند که سرعت و میزان دسترسی سیستمیک آنها تفاوت بالینی معناداری نداشته باشد. ارزیابی معمولاً بر مقایسه AUC و Cmax و گاهی زمان رسیدن به اوج استوار است.
Bioavailability با Bioequivalence فرق دارد
مقایسه AUC خوراکی با IV برای محاسبه فراهمی زیستی مطلق است. زیستهمارزی معمولاً دو فرآورده غیروریدی، مانند ژنریک و مرجع، را با هم مقایسه میکند.
مرور سریع
دامهای پرتکرار
| صورت دام | اصلاح درست |
|---|---|
| همه داروهای خوراکی در معده جذب میشوند. | روده باریک بهدلیل سطح زیاد، محل اصلی جذب بسیاری از داروهاست. |
| داروی متصل به پروتئین فعالتر است. | بخش آزاد در دسترس گیرنده، توزیع و حذف است. |
| فاز ۲ همیشه بعد از فاز ۱ میآید. | برخی داروها مستقیماً کونژوگه میشوند. |
| القای آنزیم همیشه اثر دارو را کم میکند. | در پیشدارو ممکن است فعالشدن و اثر بیشتر شود. |
| اسیدیکردن ادرار درمان روتین مسمومیت با باز ضعیف است. | بهدلیل خطرات، معمولاً توصیه نمیشود. |
| در چهار نیمهعمر ۹۸٪ حالت پایدار حاصل میشود. | حدود ۹۴٪؛ نزدیک ۹۷٪ پس از پنج نیمهعمر. |
| دوز بیشتر فقط اثر درمانی را متناسب افزایش میدهد. | ممکن است غلظت را از حد سمی عبور دهد و پاسخ خطی نباشد. |
| شاخص درمانی بزرگتر یعنی فاصله دوزها کمتر است. | شاخص بزرگتر معمولاً حاشیه ایمنی بیشتری نشان میدهد. |
جمعبندی یکخطی بخش
پاسخ بالینی دارو حاصل تعامل همزمان جذب، فراهمی زیستی، توزیع، متابولیسم و دفع است؛ کلیرانس و حجم توزیع نیمهعمر را میسازند و نیمهعمر همراه پنجره درمانی، شکل دارویی و همکاری بیمار، رژیم دوز مناسب را تعیین میکند.
منبع این خلاصه
متن آموزشی «فارماکوکینتیک و اصول تعیین دوز؛ جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو»، صفحات ۱۱ تا ۲۹، مرتبط با فصلهای ۳ و ۴ کاتزونگ.